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抗癌新宠ADC,快来了解,别out了!

2021-1-28 09:10| 发布者: 小曲| 查看: 215| 评论: 0|原作者: 小曲

摘要: 前言传统化疗药,通过杀伤生长活跃的细胞发挥作用,而不能准确识别肿瘤细胞。因此在杀灭肿瘤细胞时,也对正常细胞产生了破坏,导致较大的不良反应。所谓的杀敌一千自损八百。 但随着现代医学的发 ...
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文. 小山丘的旅行

前言
传统化疗药,通过杀伤生长活跃的细胞发挥作用,而不能准确识别肿瘤细胞。因此在杀灭肿瘤细胞时,也对正常细胞产生了破坏,导致较大的不良反应。所谓的杀敌一千自损八百。

但随着现代医学的发展,传统广泛性治疗开始转变为精准个体化的治疗思路。不仅体现在治疗手段上,也对抗肿瘤药物提出更高的要求。

分子靶向药就是这样一种优秀的抗肿瘤药物。仅以肿瘤特异性分子和基因为靶点,从而对肿瘤细胞或其诱导的微环境进行干预,诱导其死亡或失去功能。

但分子靶向药不能覆盖所有患者,而且也面临耐药问题。作为新宠的免疫节点抑制剂又一时半会撑不起大梁。美好的理想,还得回到骨感的现实,还得继续重视化疗药物的地位。

讨厌无差别攻击的化疗毒性,又不得不接受,甚至在各大临床应用上还有不错的支持数据,这绝对是癌症医学上的最大尴尬了。

除了新药研发,还有没有什么办法可以实现低毒高效呢?

最直接的,就是通过物理手段。如胸腔灌注、鞘注培美、动脉栓塞化疗(包括微球载药技术)等“超选择”手段进行局部化疗,不仅提高局部抗肿瘤作用,而且减少全身毒性影响。但局部总归是局部,要达到全身治疗的效果,物理手段显得有些后继无力。

通过药物手段呢。1913年,德国科学家Paul Ehrlich提出ADC概念,目前也有一些获批上市,并在多线后的治疗上获益。


抗体偶联药物ADC(Antibody-Drug Conjugates)

定义:单克隆抗体+化疗药偶联而成的药物。

机制:通过单抗靶向结合癌细胞并胞吞内化,分解释放强效的细胞毒素进行肿瘤细胞杀灭。(熟人带入→内部瓦解)

比喻:ADC,就像核导弹。组成:抗体(导弹体)+化疗药(核弹头)。

核导弹发射后,由导弹体进行导航,追踪锁定到达指定目标时,核弹头定点爆破毁灭。相当于具有靶向功能的化疗药。

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优点:
  • 精准靶向指导,而不是无差别攻击,减少无辜伤害;
  • 细胞毒素药物的内化查杀,效率更高;
  • 泛癌种的治疗潜力,如下文中的Trodelvy药物在尿路上皮癌等多癌种中疗效优异;
  • bystander旁观者效应:肿瘤抗原低表达的患者也能起效。


1、靶向HER-2的偶联抗体药

HER2是一个常见的致癌基因。很多癌种方面都有过度表达,比如胃癌,乳腺癌等。15%-25%的新发乳腺癌患者具有HER2基因扩增或蛋白质过度表达。HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性癌,与HER2正常乳腺癌相比预后更差。同样,也有相当多的尿路上皮癌呈HER2阳性。


HER2是一个常见的致癌基因。很多癌种方面都有过度表达,比如胃癌,乳腺癌等。15%-25%的新发乳腺癌患者具有HER2基因扩增或蛋白质过度表达。HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性癌,与HER2正常乳腺癌相比预后更差。同样,也有相当多的尿路上皮癌呈HER2阳性。

赫塞莱T-DM1(恩美曲妥珠单抗Kadcyla)
偶联:靶向HER2的单抗+DM1细胞性毒剂

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数据:KATHERINE,Ⅲ期临床,1486例接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类化疗等术前新辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者。术后12周内随机组T-DM1 vs 曲妥珠单抗。3年无侵袭进展iDFS=88.3% vs 77.0%,复发和死亡风险降低50%

获批:2013年2月FDA批准用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的HER2阳性晚期乳腺癌患者。

2019年5月FDA批准T-DM1用于新辅助治疗后仍有残余侵袭性病灶的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。

2020年1月,T-DM1赫塞莱 国内上市,用于新辅助治疗后仍有残余病灶的her2阳性早期乳腺癌患者。

使用:2-8ºC冷藏,静脉,最大使用剂量3.6mg/kg,可以按照0.6mg/kg减量,最低2.4mg/kg。3周/次,拒绝葡萄糖5%溶液稀释

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DS-8201(trastuzumab deruxtecan,Enhertu)
偶联:靶向HER2的单抗+Dxd(DNA拓扑异构酶I抑制剂)

数据:SABCS2020,关键性Ⅱ期临床DESTINY-Breast01试验:经T-DM1治疗后病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌患者184例(100%接受过曲妥珠单抗治疗,100%接受过T-DM1治疗,65.8%接受过帕妥珠单抗治疗,99.5%接受过全身系统治疗,平均接受针对晚期疾病治疗线数为六线)。ORR=61.4%,DCR=97.3%,DoR=20.8个月,中位PFS=19.4个月,12个月总OS率=85%,18个月总OS率=74%,OS数据成熟度35%,初步中位OS=24.6个月。

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DESTINY-Lung01研究,42名HER2突变NSCLC患者(平均接受过2线治疗,54.8%曾接受过PD-(L)1疗法),6.4mg/kg q3w。ORR=61.9%,DCR=90.5%,mPFS=14.0个月。

获批:2019年12月,FDA加速批准DS-8201,用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌

使用:静脉,三周/次,推荐5.4mg/kg

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纬迪西妥单抗(爱地希、荣昌生物RC48)
偶联:靶向HER2的单抗+微管阻断剂MMAE

数据:ASCO2019,RC48-C005研究:43例二线及多线尿路上皮癌受试者,86存在内脏转移。确证客观缓解率cORR=51.2%,疾病控制率DCR=90.7%。
ASCO2020,局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床,127例2线或2线以上,HER2过表达(ICH3+、IHC2+/FISH+或IHC2+/FISH-)的晚期胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者,客观ORR率=23.6%,中位PFS=4.1个月,中位OS=7.5个月

使用:静脉,推荐2mg/kg,2周/次

2、靶向HER3的偶联抗体药

EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中,HER3过度表达的频率高达75%。而在EGFR靶向药耐药后,多数非小细胞肿瘤表面HER3蛋白表达增多。与癌症转移和NSCLC患者生存期相关。

U3-1402(Patritumab Deruxtecan)
偶联:靶向HER3的单抗+Dxd(DNA拓扑异构酶I抑制剂)

数据:ASCO2019报道了该药的临床前研究:对各种EGFR耐药突变都有一定的抑制作用(包括HER3低表达部分)

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WCLC2020:
I期临床NCT03260491,30名EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者(含1、2、3代耐药)。截至2020年4月30日,疾病控制率接近100%。对14例可评估的脑转移患者,客观缓解率>25%,疾病控制率达到85.7%。

使用:静脉,推荐剂量为5.6mg/kg,3周/次。

3、靶向Trop-2的偶联抗体药

Trop2是在多种癌症类型中表达的肿瘤相关抗原,特别是非小细胞肺癌和乳腺癌。其中,专家Rebecca S. Heist认为在64%的非小细胞腺癌和75%非小细胞鳞状细胞癌中发现高表达;而90%以上的三阴性乳腺癌TNBC,都有Trop-2异常表达,且与不良预后有关。

DS-1062(Datopotamab Deruxtecan)
偶联:靶向Trop-2的单抗+Dxd(DNA拓扑异构酶I抑制剂)

数据:WCLC2020:I期TROPION-PanTumor01研究(NCT03401385),133名难治/复发的晚期/转移性非小细胞肺癌患者(108名曾接受免疫治疗,119名曾接受含铂化疗,126名为IV期;88%非鳞肺癌,11%鳞状肺癌)。4.0mg/kg(n=29)、6.0mg/kg(n=24)和8.0mg/kg (n=80)。可评估患者,4.0mg/kg组的DCR=79%,6.0mg/kg组的DCR=75%,8.0mg/kg组的DCR=79%。但有48%出现≥3级TEAE,11%因TEAEs而停止治疗。

使用:静脉,3周1次,推荐8.0mg/kg

Trodelvy(sacituzumab govitecan或IMMU-132)
偶联:靶向Trop-2的单抗+细胞毒素SN38

数据:ESMO2019,II期TROPHY-U-01临床:含铂化疗和检查点抑制剂后进展的转移性尿路上皮癌患者VS仅接受检查点抑制剂治疗后进展的患者。21天/周期,d1、d8用药,按10mg/kg剂量。总缓解率ORR=29%。肝转移患者中的ORR=25.0%。中位起效时间=1.5个月。<75岁,预先接受至少3种方案的患者以及Bellmunt危险因素评分0-1分的患者,响应较好

NCT01631552,1/2期研究,108例TNBC患者,大多数有内脏转移(80%)。28天/周期,d1、d8用药,按10mg/kg剂量。总缓解率ORR=34.3%,中位缓解持续时间DOR=9.1个月。临床获益率45.1%。中位PFS=5.5个月,中位OS=13.0个月。2020ESMO:对已经接受至少2种化疗方案后的难治/复发性TNBC患者,SG药物 vs 其他方案,OS生存期延长一倍。(因疗效显著,III期ASCENT临床提前中止)

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获批:2020年04月,FDA加速批准Trodelvy用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌(TNBC)成人患者。

使用:静脉,28天/周期,d1、d8用药,推荐10mg/kg

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BAT8003、SKB264、DAC-002等

4、靶向TF受体的偶联抗体药

很多肿瘤细胞的表面大量表达tissue factor受体,其异常表达与患者预后差及转移增加有关。

Tisotumab Vedotin(TV)
偶联:靶向TF受体的单抗+微管阻断剂MMAE

数据:Lancet子刊-The Lancet Oncology,Ⅰ/Ⅱ期全球临床InnovaTV 201(NCT02001623):147例多种不同类型,标准治疗无效后的局部晚期/转移型实体瘤患者,静脉注射0.3-2.2 mg/kg。27%膀胱癌患者、26.5%宫颈癌患者、14%卵巢癌患者、13%非小细胞肺癌患者、7%子宫内膜癌患者产生效果。疗效平均持续5.7月

ESMO2020,II期innovaTV204单臂研究:101例一线化疗后进展的复发或转移性宫颈癌女性患者。TV单药3周/次疗法,总缓解率ORR=24%,CR=7%、PR=17%,中位缓解持续时间DOR=8.3个月,亚组分析各组间的缓解率总体一致。中位PFS=4.2个月,中位OS=12.1个月,6个月OS率=79%。

使用:静脉,3周/次,推荐2.0mg/kg

5、靶向Nectin-4受体的偶联抗体药

Nectin-4是一种粘附蛋白,在尿路上皮癌UC、乳腺癌、胃癌、肺腺癌等多种实体瘤上高表达(晚期尿路上皮癌的治疗手段非常有限,仅铂类化疗和PD-(L)1免疫疗法)。

Padcev(恩诺单抗EV  Enfortumab Vedotin)
偶联:靶向Nectin-4的人IgG1单抗+微管阻断剂MMAE

数据:ESMO2020报道,单臂Ⅱ期EV-201(NCT03219333)临床,局部晚期或转移性尿路上皮患者(先前已接受铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗)总125名,中位已接受3线治疗。整体ORR=44%(其中肝转移患者ORR=41%),控制率78%,中位DOR=7.6月。在22.3个月的中位随访中,中位总OS=12.4个月。

获批:2019年12月,Padcev获得美国FDA加速批准,适应症为PD-(L)1抗体或铂类化疗后复发的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者。

使用:静脉,4周一疗程,d1、d8、d15用法,1.25mg/kg。

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6、其他偶联抗体药物

本妥昔单抗Adcetris,CD30偶联抗体,国内已获批;
奥英妥珠单抗Besponsa,CD22偶联抗体。已获FDA批准;
吉妥单抗Mylotarg,CD33偶联抗体,最早获FDA批准;
泊洛妥珠单抗Polivy,CD79偶联抗体,已获FDA批准;

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还有很多在研或临床的ADC药物。而且药物获批及研发节奏加快(如,近两年获批上市5种)。非常值得关注!


展望

理想的ADC药物是:血液中稳定但半衰期短,代谢快,不会蓄积毒性。靶点特异性高,药物穿透杀伤强,抗体耦联值DAR高(抗体和药物的连接比例,如DS-8201的比例1:7.7)且分布均衡。

最早一代的ADC药物如2000年获批的Mylotarg,在血液不稳定,导致致死性毒性发生。曾被撤市。

市面非常成功的T-DM1是第二代ADC药物。各方面很优秀,但存在抗体耦联不均且DAR过低,限制了疗效的发挥。

目前已发展到第三代。期待并看好!


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