一篇文章解释清楚：HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

作者：小车

6 Z! ]7 A8 x$ l) x0 a
2 X$ I5 P( h, L. w; `. F
HER2阳性是什么样的乳腺癌？

9 l; |. b6 s% Q. q  @5 P6 E6 ]
- x. ~! |) d0 J1 F- X% s5 u
: z) r& u$ e! t每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白，它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。
! Y' K! h: S1 q, s. W+ A* k
- }. G1 ^. W6 H

HER2是HER人体生长因子家族（也称ErbB、EGFR）的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合，将信号传递给细胞内部，促进细胞的分裂生长。


0 ~1 l: D% f6 L. s' aHER家族成员，图源作者

% h/ U, @. U9 p0 E  c
! a# q* q3 u9 c6 l- a
5 D, U9 M9 x' V" cHER2不仅出现在正常细胞中，在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误，基因扩增、蛋白过度表达时，会有过量（比正常细胞多几十倍甚至几百倍）的HER2出现在癌细胞里，刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。
4 k6 R8 Q  N- @# T2 N5 v7 P
1 e0 q1 n& s- R; e# E2 C
$ o; o+ Z2 ]% G% x图源作者
4 x/ a& F& ?3 K. ^$ u

- ]$ B; R6 B! S. T8 ~2 S
HER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右，与HER2阴性患者相比，此类患者癌细胞生长更快、容易转移。

% C" K. M' C( U+ h9 `( s8 E( ~) ]
6 p/ c% v9 C4 N0 T
8 c( D1 ?4 \) B5 K" B" PHer2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。



4 z( i) B9 S0 a5 r3 j1 A9 X& H' R) W常规诊断方法是免疫组织化学检测法（IHC），如果结果不确定，再追加原位杂交检测（ISH）。
! ]4 i6 T) P- Z, E6 e4 x, ~
# m- j) _4 {, E' F7 d4 Z当IHC显示3+时，HER2阳性

, P) z" `# Z* c/ j) Z% H当IHC显示2+时，HER2可疑，需要ISH进一步确定
, O" a, t* ~6 C/ p- j1 F0 j' |1 \7 u* o) m
当IHC显示1+或0时，HER2阴性（IHC0或1+）


* }& a3 P/ d8 R- P5 j$ R. t6 P
HER2阳性乳腺癌的靶向治疗



在靶向药物研发前，HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。



8 F5 a+ K$ V, [) B9 w但是化疗存在两大弊端：一是容易产生耐药性；二是副作用太强，不仅杀死癌细胞，健康细胞也被杀死了。



* U; z' z# a  h; m1 m( l2 C2 q这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。
2 y, g2 d6 l  z+ v# \
- l* g! M, X  p, G* h3 e9 Q

“成也HER2，败也HER2。”如前文所说，HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹，原因在于HER2基因错误，使癌细胞不断接收生长信号。
1 E0 H" [7 j; a, A5 e7 _* j
% ?2 ^3 f% k4 x  j: f4 K
  L" \& U& K  ]7 D/ B1 J, z
# E: M6 ^/ J2 J7 f+ Y6 F& d7 y: C+ d那么能不能“以其人之道还其人之身”，堵住HER2的信号通道，让癌细胞失去生长能力呢？

& O" t" A7 T) Q
0 I& l! k& |* U9 T! ^5 i' x( ?' ?2 ~" f
. s9 @$ P! F- K3 ^- I: {' g基因泰克公司（2019年被罗氏收购）的斯拉蒙教授与团队克服重重困难，历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀（曲妥珠单抗）。1998年，HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。

. b3 A% |' I! n( y- l

! y- o% C' r2 y/ T* P& D) \# {HER2传导信号，依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”，与HER2相结合，减少同源二聚体的产生，阻碍生长信号传递，从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。
' s+ J  n2 P1 D
/ w! p# t+ `& l2 [& `
图源作者
7 _, l! y5 ~8 v4 w, m4 e


赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明，赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果，尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤，显著降低复发和死亡概率。

* g; k7 e" x  l/ }

与化疗相比，靶向治疗强度并不大，但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞，避免“误伤”，副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。


: D4 F/ d9 L# r+ H3 s! B2 c# u
0 T8 g* i( Y' V, g/ D但研究者进一步发现，赫赛汀有时会失效，这是为什么？
' x5 `9 G! A; b) x9 f

) G7 y6 C2 r) `, `( W3 C; `
. Q$ G' @3 ~. Z3 _0 H原来，药物抑制HER2信号表达后，机体竟能启用备用受体HER3！真是“刚抓了个孙行者，又来了个者行孙”！



如前文所说，HER2和HER3同属一个家族，而这两兄弟，似乎格外要好。

! K, u* [* _3 T6 ]

HER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示，HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生，但敲除HER3基因后，肿瘤就不会产生。此类研究证明，HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。

! q7 N& G, W8 g+ w
1 u) N$ }1 A7 `) z# l
因此，当HER2被药物抑制后，这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干，甚至要亲自上场，与剩余的HER2兄弟相结合，形成“异源二聚体”，继续维持癌细胞的增长。


图源作者
) n! e3 H2 R1 \! v4 _  H7 t# t
$ V8 Z3 @& |, F: Y/ \
; u' x: d3 B6 \# [3 m
而靶向药物又具有很强的针对性，赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”，却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应，因此治疗效果打了折扣。
# o, \  ^! V4 y5 V* v


3 b; a( a+ I# U3 E/ I! {4 m6 P“如何同时抑制HER2和HER3？”这成了科学家新的研药目标。


2 T. B, Q7 s, U5 H
0 P7 e3 I) }  Q6 U) C2012年6月，罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta（帕妥珠单抗）获FDA批准上市。

* ]& K( n" N( V' p2 R  O& s
" Z6 i+ O, x" X1 T
0 [3 \; q% i( k* [2 `0 t5 I/ z帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导，它的出现，让治疗效果更上一层楼。

6 H# |1 C' W. c" {# r7 `, W$ i7 O
1 q5 @# O1 a7 w8 @5 t  M
加入帕捷特后，病人的响应率达到80%，中位数生存时间延长了近16个月。
% ^- l& H) X3 s, ^6 {

! Q! k$ a. k6 F7 I) S/ q- n
实验显示，赫赛汀＋帕捷特＋化疗三者联合治疗，能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳，pCR为39.3%，而赫赛汀＋化疗的pCR为21.5%，提升了17.8%。

  @4 m2 S/ Y  |3 s0 P; z
8 h0 d' A, v# h
+ H3 x# N  I- C, t' {  s& O+ k注：pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后，pCR的定义有两种：一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌，一种是从病理学上完全消失。

  @' M$ U3 N* E
3 r; V/ E2 }4 D& G6 M& |* m/ _
$ E  }. X" `8 Q  u; S7 m' O
4 ]! p' V' s1 Q' e" M% |评价与总结


$ w! u* f) M3 t+ n4 [
4 X& f0 X- Y, T! U+ `9 l靶向药物不是无敌的，它也有弱势。
! T  R! \9 l4 u% r0 d5 O! G' x
/ D3 g- ^& F/ L
) L3 r. D! e* W) E& [, ~1 i9 ]( r
' k5 {& J1 a. b# e一是作用范围有限，只适用于HER2阳性乳腺癌患者；


3 @5 H9 u6 r( r2 ~* w
! Y+ j, E# i2 B9 M5 p二是有一定副作用，比如发烧、损伤心脏（因为心肌细胞也会表达HER2蛋白）等；

7 D2 F% u0 p7 ?; I+ H
" B' ^2 Q& z) @5 r! r
三是治疗效果有限。
# _  _$ {) A) `) b8 m- ]

, o9 L, D/ F& l7 u4 q/ e8 m8 n
( j- {) S  H  X4 W, x尽管靶向药物明显降低了复发率，但不是所有的患者都能因此治愈。


$ f- P0 M) W% @: o  h; \& I
注：WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存
: v. q* J9 ?' Q) X( k; i. U+ _

" m) L+ [; P/ i
数据表明，对于早期HER2阳性患者，使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移，中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性（癌症扩散到一个或多个淋巴结）和激素受体阴性（ER、PR为阴）患者，有超过30%的几率复发转移。

& U' v2 e8 T6 g" {. a' |
, \, L, D' e# L6 [$ y3 |
( D* o; E% p! |% F而一旦复发，一般就是晚期乳腺癌，再也无法治愈。

; w0 c' O. P9 b7 o6 ^1 Y

" R% u" b6 B+ G, [  ^& N  Q3 }因此对于高复发风险的患者（HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性），建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗，降低复发风险，安全性也会提高。

0 v: u$ ?) v, m4 q& D
% [1 i7 e4 g8 o) x
! v. w) ?; W  w. H! I$ B; V0 T癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案，它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。
5 Y' k" Y* M' A1 g; X5 J  B) J
; O: u# C! J# M2 `3 z/ |. U
$ }7 u9 F. \8 t0 _% D
$ a  V0 Q) U1 C! e2017年，赫赛汀正式纳入中国医保，价格降幅达70%。2019年，帕捷特也通过国家医保谈判，进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗，从科技中受益，拥抱生命的新可能。



参考文献
4 X1 ~& v$ D6 z$ L1 T
[1]李治中.她说：菠萝解密乳腺癌 [M] .北京：清华大学出版社，2019

[2]Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.

3 ^7 t) [& S. N' G6 W# a0 v[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(17) : 1226-1231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679.
* v" d1 R+ U7 U0 w3 D* A0 k$ d$ q
[4]Majumder, A., Sandhu, M., Banerji, D. et al. The role of HER2 and HER3 in HER2-amplified cancers beyond breast cancers. Sci Rep 11, 9091 (2021).