［文献解读］炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

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Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

文章概述
  f2 M/ r0 m$ l7 }+ A4 G1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；
+ E/ B  }8 R" f8 x. K# ~. F2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；
3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；
4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
0 e% x) ^: u4 Z4 {文章亮点
2 |: G1 `- `* N& m# n1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
) U5 y* k( P2 M. _2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
% A# e7 l! G, E0 D4 v' t2 Z; X3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
5 l% V/ M  x7 P. M7 G1 q# v5 W/ w1.研究背景
) `7 o; v# y+ s7 s- ]) Z) R1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。
2. 试验设计
% {6 T: `  X) ?+ i4 ^  X0 o, U研究流程
  P& }" T; u" ^' _
1 X3 J- t, r. B1 N1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）
2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
" H) @3 S! j/ ]" M. a/ \3. 试验结果分析
患者临床获益比较

1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
  S/ z  ?1 m. _2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
不良反应汇总
' A" u& B* t: e" E( Y+ _% j7 r
1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%
2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）
4 C4 r+ C4 P9 o+ h; f3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
0 A1 y. u3 T" y( T+ N% |4. HER2阳性IBC突变频谱分析
22名患者疗前样本突变频谱分析
% e+ `/ l% j! A
1 t2 D- @8 h9 S$ U6 u" h* U1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）
2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
5 G. @5 N# T1 ?1 h( Y' S3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成

1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域
2 X; I2 G  h& a" ~" A$ Q) L2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升
5. 治疗过程中的克隆进化分析
, x" I& v( `# b  b( L13对配对组织样本基因组分析
0 Y6 F) Z0 @3 K6 |- F+ @0 d; }4 ~
1 W( `/ ^8 j) V1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
1 L0 F7 e+ ]% C$ l6 @2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
) v. ]7 P9 ?- X7 q" ^/ o' q, h. e两种克隆进化模式

) r' X9 O4 u: g/ CT1：疗前节点样本   T2：疗后节点样本     CCF：cancer cell fraction     Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）
' f; A3 L  x9 p: G9 z+ W0 V1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有
2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低
  x' k& w9 i- F) m2 p8 W6 i6. 讨论
1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
$ r8 B2 W& e; J3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
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