三阳型晚期乳腺癌内分泌治疗很重要，去化疗有希望

作者：seacat

俗称的三阳型乳腺癌，即激素受体阳性（HR+）同时HER2阳性，这里激素受体阳性是指免疫组化ER+和或PR+。三阳型患者其实占HER2阳性患者的3分之2，不过多数指南并无三阳型乳腺癌的分类，只分为HR+、HER2+和三阴型三类，治疗分别以内分泌治疗、抗HER2靶向治疗和化疗为主。那么三阳型该怎么治疗呢？

去年12月中JAMA发表的一项法国回顾性研究显示，三阳型晚期乳腺癌在抗HER2靶向治疗联合化疗的一线治疗后，继续内分泌维持治疗，相比无内分泌维持治疗有更好的生存结果。此外三阳型晚期乳腺癌靶向+内分泌治疗的生存期与靶向+化疗无明显差异。

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三阳型乳腺癌，

亟需个性化治疗

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先前的研究提示不同HR状态的HER2阳性晚期乳腺癌在临床病理学特征、生存率和治疗反应方面存在一定差异。因此，三阳型乳腺癌越来越被认为是需要个性化治疗的特定亚型。尽管在过去几十年中三阳型晚期乳腺癌的生存率显着提高，但这仍然是一种危及生命的疾病，需要终生治疗。因此，寻找毒性作用水平较低的方案对这些患者非常重要。

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目前的欧洲指南推荐使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗 (T+P) 双重靶向治疗联合化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗，无论 HR 状态如何。仅在维持治疗期间或患者不适合化疗时对HR+患者进行内分泌治疗。而美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南提到单独使用内分泌治疗或联合抗HER2靶向治疗作为三阳型患者一线治疗，毒性较低。

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此外，一项 2022 年 III 期随机临床试验发现，在三阳型晚期患者中，曲妥珠单抗联合内分泌治疗不劣于曲妥珠单抗联合化疗。因此，内分泌治疗在三阳型晚期乳腺癌治疗中起什么作用尚未明确，特别是在当前标准一线治疗包括双重抗HER2靶向治疗的情况下。

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三阳型乳腺癌预后

较单纯HER2阳性好

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研究病例数据来自法国流行病学策略和医学经济学 (ESME) 晚期乳腺癌数据库，纳入时间为2008 年至 2017 年间，分析了 4145 例HER2阳性晚期乳腺癌女性，包括 2696 例 HR+患者（65.0%；晚期乳腺癌诊断时的中位 [IQR] 年龄，58.0 [47.0- 67.0] 岁）和 1449 例HR–患者（35.0%；晚期乳腺癌诊断时的中位 [IQR] 年龄，56.0 [47.0-64.0] 岁）。比较之后发现，HR-患者相比HR+患者有以下特点：

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1、 肿瘤较早发生转移，转移确诊中位时间为9.3 [0.5-31.4] 个月 vs 28.0 [0.8-71.9] 个月）；

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2、 新发转移比例更高，在原发肿瘤确诊后 180 天内新发转移比例为47.6% vs 38.1%；

3、 III 级肿瘤比例更高，59.9% vs 39.9%;

4、 内脏转移比例更高，70.9% vs 60.8%

5、 仅骨转移比例更低，8.4% vs 21.1%

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从上述特点看，单纯HER2阳性（HR- HER2+）患者的肿瘤相比三阳型（HR+ HER2+）恶性程度更高，这势必影响到生存结局。生存分析显示HR–患者的预后明显差于HR+患者，中位总生存期OS分别为 42.0个月（95% CI，38.8-45.2 个月）和55.9 个月（95% CI，53.7-59.4个月；P<0.001）。中位无进展生存期PFS 分别为9.8 个月（95% CI，9.2-11.0 个月）和12.2个月（95% CI，11.5-12.9个月；P= 0.01）。

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多变量分析显示HR状态与生存结果的独立关联，而在HR+患者中，ER和PR 状态与生存无关，就是说HER2阳性患者中，只要ER或PR只要有一个是阳的，生存结局更好。

三阳型晚期乳腺癌，

靶向+内分泌生存

不劣于靶向+化疗

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为了搞清楚内分泌治疗在三阳型晚期乳腺癌治疗中的作用，研究纳入了1723例接受曲妥珠单抗或双重靶向治疗（T+P）的三阳型晚期患者。在这些患者中，203 例患者 (11.8%) 仅接受内分泌治疗而未接受化疗，1520 例患者接受了化疗，同时联合或不联合内分泌治疗 (88.2%)。

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在这些患者中，接受化疗的患者相比仅接受内分泌治疗的患者有以下特点：

1、III级肿瘤比例更高；

2、在原发肿瘤确诊6个月内转移比例更高；

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3、3个及以上转移灶的比例更高；

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4、内脏转移比例更高；

5、确诊时身体状态更好；

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6、更多接受双重靶向治疗；

7、更年轻

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上述发现提示，在真实世界中，法国的医生更倾向给肿瘤恶性程度更高和身体状态更好的三阳型患者上化疗和双重靶向治疗。那么上了化疗后疗效是否更好呢？

生存分析显示，在接受双重靶向治疗（T+P）的患者中，接受化疗和仅接受内分泌治疗的患者的中位OS和中位PFS无统计学差异。注意，仅接受内分泌治疗的患者样本较少。

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图一 接受T+P双重靶向治疗患者的OS和PFS曲线，蓝色为化疗，橙色为仅内分泌治疗

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在接受曲妥珠单抗的患者中，单因素分析显示接受化疗的患者中位OS相比仅接受内分泌治疗有改善趋势（58.6个月vs 48.7个月），但差异没有统计学意义（P =0.13），而中位PFS方面化疗相比仅内分泌治疗则明确改善了3个多月（13.8个月vs 10.1个月，P =0.049）。

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图二 接受曲妥珠单抗治疗患者的OS和PFS曲线，蓝色为化疗，橙色为仅内分泌治疗

不过经过多因素分析，和倾向评分匹配后，就是说将基础特征相似的患者匹配后再进行比较，发现在接受曲妥珠单抗的患者中，接受化疗和仅接受内分泌治疗的中位OS和PFS无明显差异。需要注意的是仅接受内分泌治疗的患者样本较少。

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图三 接受曲妥珠单抗治疗的患者中，经倾向评分匹配后的OS和PFS曲线，蓝色为化疗，橙色为仅内分泌治疗

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接受化疗的三阳型患者，

内分泌维持治疗改善生存

在前述分析中，接受靶向+化疗的患者中既有接受内分泌治疗也有仅接受化疗的，那么内分泌治疗是否对接受化疗的患者生存有影响呢？

研究人员将内分泌治疗作为时间依赖的变量进行COX模型分析，结果发现接受内分泌治疗的患者的PFS显著优于未接受内分泌治疗的患者（单变量风险比，0.66；95% CI，0.57-0.77；P< 0.001；调整后的风险比, 0.70; 95% CI, 0.60-0.82; P<0.001）。

值得注意的是，内分泌治疗的获益与治疗开始的时间相关：当内分泌治疗在化疗前3个月开始或化疗开始24个月后开始时与OS获益没有关联。仅当内分泌治疗在化疗开始后至少6个月时开始，接受内分泌治疗患者的OS显著优于未接受内分泌治疗的患者（调整后的风险比，0.47；95% CI，0.39-0.57；P  < .001），死亡风险降低了53%。简单来讲就是内分泌治疗开始得太早和太迟都不行，需要在化疗开始后至少6个月时开始，这基本就是对应6周期化疗后的维持内分泌治疗。

三阳型患者，

内分泌治疗不能少

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临床前研究显示HR 和HER2通路之间的双向信号串扰与三阳型乳腺癌内分泌治疗和抗HER2靶向治疗的原发或获得性耐药相关。这提示同时靶向这两个信号通路可能与延缓耐药和更好的生存结局相关。

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虽然缺乏相关随机对照研究，指南也没有明确的推荐，但真实世界研究显示，大多数三阳型晚期患者在一线治疗期间接受了内分泌治疗，主要作为化疗后的维持治疗，这种做法能否带来生存获益呢？法国的这项回顾性研究初步解答了这个问题，化疗后继以维持内分泌治疗的确改善了三阳型患者的生存。

那么再进一步，对于三阳型患者能否一步到位靶向+内分泌治疗，以免除化疗的治疗毒性呢？法国的这项回顾性研究提示靶向+内分泌治疗的生存不劣于靶向+化疗，但需要注意法国的这项回顾性研究中，靶向+内分泌治疗的样本数量较少，得出的结论需要谨慎对待。已有前瞻性的III期临床研究（SYSUCC-002）显示三阳型患者接受曲妥珠单抗+内分泌治疗不劣于曲妥珠单抗+化疗，不过目前HER2阳性一线标准治疗是T+P双重靶向治疗，因此SYSUCC-002的结论不能直接推论到接受双重靶向治疗的患者。

II期研究PERTAIN显示，T+P双重靶向治疗+内分泌治疗，不论是否接受诱导化疗，PFS获益均优于曲妥珠单抗单靶向治疗+内分泌治疗，且获益相近。虽然II期研究的样本量较少，但也为三阳型晚期乳腺癌去化疗带来了曙光。

总结一句，三阳型晚期乳腺癌内分泌治疗不能少，去化疗有希望。

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参考文献

[1] Marcela Carausu et al. Association of Endocrine Therapy for HR+/ERBB2+ Metastatic Breast Cancer With Survival Outcomes. JAMA Netw Open. 2022;5(12):e2247154.

doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.47154

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