本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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心脏标志物的分类及临床应用咨询/ P8 V* K* a. z2 ?7 y, o. m A
一、概述
$ G) a% f \" F, }(一)常见的心血管系统疾病+ A: F* l* K2 i& [4 r" K* ~ G
 1.冠心病
4 C4 @2 z/ X% n0 X( }7 ] 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
% a. ~) b; A7 q- p/ V1 u 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
3 |9 o$ R# `: U! U' c 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。! S: P1 T8 s5 L! q6 T' B
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
* M- \& k4 S" f) R 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
0 _8 L5 ^1 K) m 2.心肌疾病. I1 ]9 C) n0 x) x4 ~+ N
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
4 D: D8 b, i: y 心肌病:心肌的扩张,纤维化等; n1 ~& ?7 t, g6 q
 3.心力衰竭+ G1 e2 N% C/ j& K$ U2 ?: t
 急性左心衰:肺水肿8 X% T- o7 A. u; ]0 I
 慢性充血性心力衰竭
) h; |0 Y7 i7 f) Q; ~9 |" v. o: U(二)心脏标志物的种类+ @/ L$ b" s; A1 a, D/ S; ^
 反应心肌组织损伤的标志物6 P* U9 K2 X0 H& `2 W
 了解心脏功能的标志物
2 Q( }! D2 r4 J$ [' k 心血管炎症疾病的标志物
`. R% a( X* O- B2 m T
" g7 v4 `! p& f1 G2 ^& X. ^
二、心脏标志物及临床应用
2 F. }' n& {) n: L1 M4 g: g (一)反应心肌组织损伤的标志物% Y0 w$ v" e/ z, l! u6 S: Q1 A
1、基本概念7 I& w; T4 m4 c5 J
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)/ H) {, r9 E$ @2 ?2 m
 Found only in tissue of interest( e! y. d0 x5 L* L
 High gradient allows early detection' C4 c! n& H. d8 D! G1 ^
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease3 N+ L' o2 f4 [5 e) }' v9 I
 心肌组织损伤标志物的定义
+ }. _. K9 Z" `心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。( n3 A! g8 {. I
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
$ } ?0 J, Z2 m2 H; z6 o2、心肌损伤标志物的临床应用
7 g/ J. j" Z! P9 c3 @; yⅠ、传统心肌酶谱的评价
: t( C, j/ H4 d( P AST(门冬氨酸转移酶):
4 t2 P9 i3 h5 P4 H, L 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
. i8 S j1 P/ B, k" I4 ]/ E1 V 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
& V" ~) K o% ~5 F) d: q; s LDH(乳酸脱氢酶):
0 l$ d! F& s2 m: ` 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
; {6 Z! D; d2 n. A0 x LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:4 y: w1 s% P3 |- I2 x
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。, z; Q% d8 O' y0 N( k# Q
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。& q8 O6 y+ F+ J0 t% M" \2 H
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
) c8 d- H$ [$ ^: x/ t* m* p5 _ ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
& T: E: Q0 U! @ k" D 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。6 a# \- Z5 a: }3 ]" D
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Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
1 a6 I, N2 A, @, F CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
$ j0 L+ }/ B3 s0 r$ r9 U4 jCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
: v$ { n9 {. ~# z. j6 X8 H% u- b: iAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
: c' K7 Z4 h+ p" rCK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
2 ?6 c0 | k H: I) U4 D8 m在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
. E, f9 r4 c0 K5 f在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。) U+ H+ g! X- e1 z6 h, o f9 q
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
+ S1 m u3 B! M5 C$ h7 g ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。, e' n1 _$ Q1 _" a5 F
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。6 X' W' B2 h/ V) j7 c
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。4 x- X, ?: ]6 Q, S/ h" h1 W$ K
Ⅱ、肌红蛋白
+ @( ]/ p$ s( e7 x) U肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。. a0 q) Q% w: F; u# v# e
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
# y; Z% M9 j7 N- M& GMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
$ E8 H; X1 `( Q! W$ j①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。: f! |. M s0 D! h- U% p) q7 M q+ Q
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
, }5 g' B9 L% {( A* ~1 c: f$ zⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位! L' h9 S* A& p4 y3 U
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
# X& Z) _ P. v/ k0 ^, c Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。- z7 o! Q" q$ }% ?" R7 S
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
: d' [5 D- R: I% P 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
) t6 v& R2 k. D# X. H" W. P6 R cTnI、cTnT的优点:
: o+ @" x6 H7 \( }8 T 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。% W" ?& P7 O, J( s+ Y
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
4 K( M/ r8 U- Q) N: b8 [1 h 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。: T, W' V% c" ^0 j3 R3 Z6 F$ z
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
- x( ]7 Q9 o( C; d, K" I* H* } cTnI、cTnT的缺点:& C, p5 S2 O. u2 X
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
( I* R+ |3 n: o3 d& f. ^- ^2 V 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
& Y/ A( N) e$ i9 s' J. ]! PⅣ、研究中的新标志物! h- s" q$ J. @! k9 S" d& z
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) 5 Y) K6 E0 O$ W; o/ }7 L) s! S4 Q7 J
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
( X4 u9 [' L/ m4 L9 f7 [: J" i4 NFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。% e/ m% q+ R+ k5 {2 g" A# o" m+ @. `
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。! y' p) m) t) e# G
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
- @5 y+ [: h! ?1 h( F 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
% P) O a% ?% k生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。$ g8 |- G+ o) {# N- D2 Y* Y: m
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
$ R' R0 C( c# a! ?- qⅣ、研究中的其它新标志物
" C6 Y/ d4 \! ~( [1 c 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
& O# w2 Z7 _! ^/ R$ u 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
U2 v, ]# s; I$ s) b1 \2、心肌损伤标志物的临床应用
+ `! r6 Y1 t1 `. k3 \ Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
- k; H1 O6 G! h: d( G0 U; e ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。7 }; M: {4 o t$ `4 y# ]
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
/ T6 [3 s* ^7 U5 W2 U Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死# ]7 k; `6 K, P6 m8 B9 R
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
% G* d* V! l9 F9 j0 \( B" F- D 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
1 n9 v( L; z1 T- i) K ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
7 W, K2 H5 t% K, j' y! w$ e; s 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。! k% n1 C0 L4 h" c& D& |5 E
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。7 Q- y2 ^: q0 n! U! R8 {
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
) s7 i4 N7 m- P) G I& f(二)了解心脏功能的标志物
+ J5 Q1 {% ~- n 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
: Q$ S" K, C8 \6 v$ W5 ], n 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
1 ~9 s! [! {( K0 d* g7 N, ] 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
' Y3 e# [1 a5 X3 x0 X4 z 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。' K, Q" z) w% ]7 t" L! F
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
* e: `$ Y+ t; k4 O0 W0 Y# P BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
5 M! U+ N- k& I5 I6 @' y0 B 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
- u0 i9 g* r! t4 j: K1 H 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 ! [. h3 x$ p. i. G1 B
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 . n$ U# }& Z% k, E
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:9 O. u% ` O3 ^ b% {0 [
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。* d0 @! y) w' L* a3 e B
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
( Q( J6 q Q7 K9 ? Z (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
" Y3 p0 [3 k6 S3 P9 G K5 b 临床应用注意:
+ W4 a! _ f0 h 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
; P" r! @% f0 d3 S9 E BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
! B: g: s3 h2 l2 e(三)心血管炎症疾病的标志物6 z$ O0 V. ^1 p0 c; T& f
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
! P6 r# ]% s& }9 ? 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。' d& e+ [" w! K- V( k2 V# C5 e+ z
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
O# U1 r# e T0 H4 T 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
W/ E- K, M$ J( z1 Y) ~ CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
$ S- ^+ f) y/ j# u5 {* X) R1 O CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;! y" }) o) a% ~9 }
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
: u: t5 Z* I- t- @超敏CRP(hs-CRP):9 N% v; H( I9 s" K7 ^/ I* j6 B
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
: a5 K6 Z) x. O3 j 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
7 v8 k$ `- Y; z hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
4 ? f o1 h/ ^$ E3 L8 a 超敏CRP(hs-CRP):
9 o: V$ g; b! ^7 r5 `# n 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 $ n, M7 h, `8 \9 I
三、临床应用咨询- s& y* H% n' X$ D, m
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
q: z0 M. J& p 技术的原因!
& r$ v! B8 x- F2 l 临床意义的原因!: K- {4 |: l* e6 P L" o% N1 n
 2、CKMB>CK?5 e: a0 O3 N( l# ?9 N6 h. u
 技术的原因!1 C8 S: Y, w; L Y& X5 w9 ^
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。: r1 l4 t, V% r- N" P& ?
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB / x& P1 O' b; f& C& t ^3 w
 CKMB=CK-B×2
; c; u9 P% P% ~- \: r' r" o 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
- C, b7 s B9 |* s 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
; c0 `) D ^8 S; k5 O ~3 z+ r( ^9 e |