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TKI和化疗的同步、序贯方案比较(NEJ005)

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2206 0 言霏雨 发表于 2021-4-13 22:57:29 |

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本帖最后由 言霏雨 于 2021-4-18 21:36 编辑

2015年PFS报道


2010年1月至2012年4月进行的NEJ005研究是一项多中心随机II期试旨在探索比较EGFR突变阳性一线治疗的NSCLC患者中吉非替尼与化疗联合治疗与序贯治疗的疗效。主要终点为无进展生存期,次要终点包括总生存期、客观肿瘤缓解和毒性特征。编号UMIN C000002789。

入组
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主要标准为:未经化疗;IIIB、IV期或复发性NSCLC伴EGFR突变(Del19、L858R、L861Q、G719A、G719C或G719S);年龄大于20岁且小于75岁;ECOG评分为0-1;器官功能良好。主要排除标准包括严重全身性疾病,间质性肺炎、另一种原发性恶性肿瘤、T790M、有症状的脑转移。ECOG评分、基因突变情况两组略有不同。

治疗方案
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80例患者被随机分配接受同步或序贯交替方案。
41名同步组患者在3周内同时接受吉非替尼(每日250 mg)和卡铂(AUC = 6,第1天)加培美曲塞(500 mg/m²,第1天)最多6个周期,随后同时给予吉非替尼和培美曲塞维持治疗,直至疾病进展、出现不可耐受毒性或死亡。
39名序贯交替组患者最初接受8周吉非替尼治疗,然后接受2个周期卡铂加培美曲塞治疗,该序贯治疗最多重复3次(重复卡铂加培美曲塞治疗最多6个周期),随后交替使用吉非替尼和培美曲塞维持治疗。当患者接受4个周期或更多周期的卡铂加培美曲塞与吉非替尼治疗时,认为诱导治疗完成。

注意:本研究未设计有足够的把握度检测两种方案之间疗效和安全性的统计学显著差异,因此报告的差异p值被解释为探索性。

结果
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中位随访期30.7个 月(4.9~50.1个月)。
同步治疗组患者中位PFS为18.3个月(95%CI,9.7-21.9月),序贯交替治疗组为15.3个月(95%CI,11.3-17.4个月)(HR 0.71[95%CI,0.42-1.20];p = 0.20)。
尽管生存数据尚不成熟,但同步治疗组的中位OS为41.9个月(95%CI,35.1月-未达到),序贯交替治疗组为30.7个月(95%CI,23.2-40.5个月)(HR 0.51[95%CI,0.26-0.99];p = 0.042)。
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同步和序贯交替组的客观缓解率分别为87.8%和84.6%(p = 0.75),而疾病控制率分别为100%和92.3%(p = 0.11)。

安全
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同步组和序贯组最常见的3级或4级血液学不良事件为中性粒细胞减少症(48.8% vs. 46.2%)、贫血(34.1% vs. 12.8%)和血小板减少症(41.5% vs. 28.2%)。

最常报告的可能与卡铂和培美曲塞相关的3级或4级不良事件为呕吐(2.4% vs 0%)、食欲减退(7.3% vs 0%)、疲乏(2.4% vs 0%)和发热性中性粒细胞减少症(2.4% vs 5.1%)。

最常报告的可能与吉非替尼相关的3级或4级不良事件包括腹泻(9.8% vs 0%)、皮疹(2.4% vs 0%)、口腔炎(4.9% vs 0%)、甲沟炎(2.4% vs 2.6%)和AST/ALT升高(9.8% vs 20.5%)。

共发生4例间质性肺病(占所有患者的5%)(同步组为1级和2级事件;序贯组为2级和4级事件),但都是是可逆的,不是致死性的。

同步治疗组中41.5%的患者需要减少卡铂/培美曲塞的剂量,可能提示卡铂的剂量需要调整。

官方讨论
  • 当前选择设计研究的结果表明,应选择PFS(中位数)更优的同步治疗方案进行进一步评价。在最终分析之前,已经启动了III期NEJ009研究,该研究旨在EGFR突变阳性背景下比较该联合治疗策略与标准吉非替尼单药治疗,以OS为主要终点。
  • 在NEJ009研究中卡铂剂量采用的AUC为5。
  • 本研究的目的不是正式确定两种方案之间的疗效和安全性差异。因此,不应认为本研究中获得的结果是明确的。


个人讨论
  • 虽然只是为NEJ009铺路的探索性研究但是结果也提示同步TKI和化疗似乎比序贯TKI和化疗患者收益更多。
  • 入组患者都小于75岁。
  • 卡铂的量有点大。
  • 同步化疗组的疾病控制率100%与其他研究结果类似很棒。
  • 入组人数太少只是探索性研究。


参考
Sugawara S, Oizumi S, Minato K, Harada T, Inoue A, Fujita Y, Maemondo M, Yoshizawa H, Ito K, Gemma A, Nishitsuji M, Harada M, Isobe H, Kinoshita I, Morita S, Kobayashi K, Hagiwara K, Kurihara M, Nukiwa T. Randomized phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations: NEJ005/TCOG0902. Ann Oncol. 2015 May;26(5):888-894. doi: 10.1093/annonc/mdv063. Epub 2015 Feb 10. PMID: 25669832.

2018更新OS数据

截至2017年3月,中位随访时间35.6月(距离入组时间已有5年左右),88.8%的患者出现疾病进展,77.5%的患者死亡。
疗效
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同步治疗的更新中位PFS为17.5个月(95%CI,9.7-21.9个月),序贯组为15.3个月(95%CI,11.2-17.4个月)(HR 0.68(95%CI,0.42-1.12);P = 0.13;)。
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同步组的中位OS为41.9个月(95%CI,31.8-58.0月),序贯组为30.7个月(95%CI,22.7-38.3月)(HR 0.58;95%CI,0.34-0.97;P  =  0.036;)。
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Del19患者的PFS中位数:同步组和序贯组分别为15.9和15.4个月;相对优于L858R患者:同步组和序贯组分别为18.6和11.9个月。
Del19患者的OS中位数:同步组和序贯组分别为45.3和33.3个月;相对优于L858R患者:同步组和序贯组分别为31.4和28.9个月。
L858R患者的PFS小幅长些,反而OS大幅不如Del19患者,哎…
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两组的客观缓解率相似(分别为90.2%和82.1%;P = 0.34),而疾病控制率分别为100%和92.3%(P = 0.11)。

进展及后续治疗
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安全
同步组中6例患者因毒性反应停止诱导治疗,未继续维持治疗。其余35位患者(85.4%)在完成诱导(起码四周期的卡铂+培美化疗)后接受维持治疗(吉非替尼+培美曲塞 n  =  30;吉非替尼单药 n   =   5)。此次更新分析中,培美曲塞维持治疗的中位周期数为13(范围:1-75)。吉非替尼治疗的中位持续时间为14.6个月(范围:2.9-86.4月)。

序贯组中15例患者停止诱导治疗,未继续维持治疗(进展 n  =  6;毒性 n  =  8;退出 n = 1)。其余24名患者(61.5%)在诱导治疗后接受维持治疗(吉非替尼加培美曲塞 n=17;吉非替尼单药 n=7)。此次更新分析中,培美曲塞维持治疗的中位周期数为7(范围:1-46)。

官方讨论
  • Del19和L858R患者OS的为探索性差异性。
  • 在EGFR-TKI中加用细胞毒性药物可能会改变T790M突变或其他耐药机制的出现频率。进展时,我们未检查耐药机制。

个人讨论
  • 脑、脑膜进展频率也太高了,也没说基线时脑转情况,服了。
  • 进展后有一半多的患者几乎只是采用了原方案的维持治疗,很怀疑这样同步治疗组是怎么达到OS41个月的?
  • 两组因不良反应停止诱导治疗的比例相似,但是序贯组又有6(15.4%)人因进展而停止治疗。
  • L848R患者的OS与Del19相比差好多啊…

参考
Oizumi S, Sugawara S, Minato K, Harada T, Inoue A, Fujita Y, Maemondo M, Watanabe S, Ito K, Gemma A, Demura Y, Fukumoto S, Isobe H, Kinoshita I, Morita S, Kobayashi K, Hagiwara K, Aiba K, Nukiwa T. Updated survival outcomes of NEJ005/TCOG0902: a randomised phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations. ESMO Open. 2018 Feb 23;3(2):e000313. doi: 10.1136/esmoopen-2017-000313. PMID: 29531840; PMCID: PMC5844373.


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