登上《Cancer Cell》，改写一线治疗，A+T方案到底有多强？
随着靶向治疗的不断发展，携带有EGFR突变的肺癌患者选用EGFR-TKI作为一线治疗已成为不争的事实，然而耐药问题却是摆在靶向药使用者面前一道无法逾越的鸿沟。一味将希望寄托于四代药显然是不现实的，探索其他出路，让已有的药物发挥其最大价值也是目前主流的研究方向。而联合用药也许就能实现1+1＞2的目的，两药的互相作用可能会激发彼此的潜能，使其发挥更好的治疗效果。贝伐珠单抗（阿瓦斯汀，Avastin，简称A）联合厄洛替尼（特罗凯，Tarceva，简称T）的“A+T”方案就是其中的一种联合用药方案。
A+T方案最早由日本学者提出，并通过一项前瞻性随机对照II期临床研究（JO25567研究）证实该方案相较于厄洛替尼单药可以提高患者的PFS，延长耐药时间，从此A+T方案正式登上历史舞台。
为进一步证实A+T方案的可行性，吴一龙教授和周清教授团队在我国开启了ARTEMIS-CTONG1509研究，该研究是一项全国多中心、随机对照、开放性Ⅲ期临床研究，旨在比较一线贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）与厄洛替尼（T）单药在中国晚期EGFR突变阳性的NSCLC中疗效和安全性。
经过6年的苦心研究，我们得到了A+T方案可降低45%恶化风险，减少52%脑进展，并对21外显子L858R点突变患者同样有效的喜人成绩。也因此，ARTEMIS-CTONG1509的研究结果于当地时间2021年8月12日正式发表在《细胞·癌症》（Cancer Cell）杂志（影响因子31.74分）上，成为该杂志首次发表的Ⅲ期临床研究相关文章。
A+T方案有哪些优势？
相比单药疗效更优在311名受试者中，共有154名被纳入A+T组，157名被纳入厄洛替尼单药组，他们分别接受150mg qd的厄洛替尼+15mg/kg q3w的贝伐珠单抗或是150mg qd的厄洛替尼治疗。结果显示：A+T组的无进展生存期（PFS）为 17.9 个月（95% 置信区间 ，15.2-19.9），厄洛替尼单药组无进展生存期（PFS）为 11.2 个月（95% CI，9.7-13.8）（风险比 = 0.55 ；95% CI，0.41–0.73；p < 0.001）。这意味着A+T的联合方案可使疾病进展风险降低了45%。但遗憾的是，在OS方面，A+T的联合用药并未有所突破，但目前仍有近半数患者在继续研究，OS上的突破值得我们继续期盼。
安全性可控A+T的联合方案毒性可管理、可耐受，且未发现新的安全性信号。大于等于3 级治疗相关不良事件分别发生在 86 名 (54.8%) 和 40 名 (26.1%) 患者中。生物标志物探索性分析显示，A+T组与厄洛替尼单药组患者基线突变谱相似，在进展时都出现了包括EGFR T790M、致癌基因的融合、扩增、MAPK/PI3K通路以及细胞周期通路的基因变异，但两组间的获得性耐药谱略有不同，EGFR T790M突变在联合治疗组的发生率略低于单药组，由于样本量受限未达到统计学差异。在A+T组，52%的患者存在未知的耐药机制，而单药组中这一比例为36%。EGFR突变的动态变化在两组中表现出相似的模式。
治疗脑转有奇效用贝伐单抗加厄洛替尼治疗的脑转移亚组也显示出改善的 PFS（HR = 0.48；95% CI，0.27–0.84；p = 0.008），也就是说联合用药可减少52%的脑转移风险，相比于单药厄洛替尼而言这是一个不小的提高。
19、21突变均有效在过往的研究中，大部分药品在19突变的效果要优于21突变，，而贝伐单抗加厄洛替尼不仅延续了厄洛替尼单药对于19外显子缺失突变的治疗效果，还在21外显子L858R点突变上完成了疗效的反超，PFS达到了惊人的19.5个月，可以说是L858R突变患者非常值得选择的一种治疗方式。19外显子缺失突变患者PFS曲线
21外显子L858R点突变患者PFS曲线
一线治疗新模式
贝伐珠单抗加厄洛替尼的A+T方案可显著改善未经治疗的转移性 EGFR 突变的NSCLC 患者PFS，尤其是对于基线中枢神经系统（CNS）转移或携带21外显子L858R点突变的患者。
值得一提的是，在EGFR-TKI治疗过程中，无论是否联合贝伐单抗，EGFR突变的分子动力学变化均不会改变。这表示A+T的耐药模式与单药厄洛替尼几乎无异，超过50%的患者在耐药后还可使用三代药物作为后续的治疗。
更好的治疗效果，更全面的治疗范围，加之不会对后续治疗产生影响，A+T的方案对比厄洛替尼单药无疑是有全面优势的，因此我们非常有必要将其作为一线治疗的考量。
目前ARTEMIS-CTONG1509研究成果已经被写入中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肺癌诊疗指南》（2020年版），而A+T方案也已经成为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线选择之一，尤其是对于基线中枢神经系统（CNS）转移或携带21外显子L858R点突变的患者。
相信，未来A+T的治疗方式将为更多患者带来治疗上的新收获。同时，有了A+T这一好的开头，VEGF 和 EGFR的双重抑制组合可能会有更多新搭档为我们带来惊喜！
什么情况需要联合
副作用会不会太大 学习了，对新人来说 联合用药肯定会有一定优势，问题是一前沿的东西适应性局限性到底怎么样，二真实性尤其日本的。三很多搞这种医药研究的都是化学转过来的，我身边很多，
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