西瓜籽 发表于 2022-12-27 17:32:45

脑转移的NSCLC该如何选择样本?


作者:闵
脑转移是很多肺癌患者最为担心和头疼的问题,即便是使用靶向药的非小细胞肺癌患者也一样面临这个问题。服用靶向药期间也可能会出现脑部进展,此时是否该做基因检测,如果要做,又该如何选择样本,成了困扰很多病友的难题。
本篇就结合几项研究数据,帮助各位分析对于脑转移(包括脑膜转移)的患者,选择何种样本较为合适。
脑转移患者可选择的样本类型
基因检测的样本通常分为组织与体液两大类,其中最常见的比如手术组织、气管镜/穿刺样本以及血液样本等。手术虽然也是治疗脑转移的一个可选择方案,但限制较多,实际运用较少,因此脑转移患者通常不易获取组织样本;在这种情况下,外周血似乎成为了脑转移患者做基因检测的唯一选择,然而脑部与脊髓间存在的脑脊液(CSF)却经常被忽视,仅在脑膜转移的患者中会被考虑用于检测。
综上来说,脑转移患者做基因检测可选择的样本类型包括外周血、脑脊液以及脑部手术组织,按照从易到难的获取难度来看,三者间的排序为外周血<脑脊液<脑部手术组织,那么这三种的检测效果如何呢?
不同样本类型在脑转移患者基因检测中的差异
2020年天津肿瘤医院郭智教授团队发表一项研究,纳入21名脑转移的NSCLC患者,包括11例软脑膜转移(LM)以及10例脑实质转移患者(BPM),所有患者均抽取脑脊液(CSF)及外周血(Plasma)行基因检测,且有5名患者接受了脑转移病灶的切除手术。结果如下,20例脑脊液样本检测到基因突变(20/21),仅14例外周血样本检测到基因突变(14/21),并且同一患者的脑脊液样本中检测到的基因突变类型普遍多于外周血样本。
上面密密麻麻的表格对于大部分病友来说有点像天书,不太看得懂,我将脑实质转移的患者与脑膜转移的患者分开,用表格的形式将脑实质转移的患者用脑脊液与外周血做基因检测的结果展现给各位再看一遍:
从上表可以清晰的看出,即便对于同一个脑实质转移的患者来说,采用脑脊液做基因检测的结果与外周血也大不相同,仅8号患者一人的脑脊液与外周血基因检测结果一致,其余9名患者的结果均不一致;该9例患者中,除6号患者的脑脊液中无突变而外周血存在EGFR突变外,剩下8名脑脊液检测到的突变基因均多于外周血,在一定程度上体现了两种样本的差异。另外由于研究未公布具体检测结果,因此不能确定上述脑脊液与血液样本中重叠的基因的具体突变是否也一致,例如是否存在血液中为EGFR 19Del而脑脊液中则为EGFR 19Del+EGFR T790M,若存在此类差异,那更进一步体现出脑脊液样本与血液的差异。
既然两种样本之间存在如此大的差异,那么究竟谁更能代表患者脑部转移病灶的真实基因情况呢?毕竟无论采用脑脊液或是血液都是为了解脑部病灶的基因情况以指导用药的。该研究中有5位脑转移患者做了脑部手术,其中4位是脑实质转移,1位脑膜转移,取脑部病灶样本做基因检测与脑脊液和外周血的结果对比。结果发现5名患者的脑脊液样本检测到的突变基因不仅完全覆盖脑组织样本结果,甚至还更加丰富;8号与10号患者的外周血结果与脑组织一致,21号患者的外周血结果则与脑组织完全不同,其余两名患者外周血阴性。
2020年JCO上另一篇研究也有类似结果,有5例不同癌种的脑转移患者接受脑部手术,并将三种样本的检测结果对比,结果发现4例脑脊液的结果与脑组织样本一致,仅一例外周血样本与脑组织样本一致,且该外周血样本对应的脑脊液样本同样检测到相同突变。
根据以上结果,我们可以看出相较于外周血,脑脊液检测的结果与脑组织样本的相似程度更高,甚至更加丰富,提示了脑转移不同病灶存在差异的可能。
总结
个人推测产生上述现象的原因源自于血脑屏障的存在,因其的存在将脑部与外周血隔绝为两个相对独立的循环,使得脑部的肿瘤细胞及cfDNA不易穿过而进入外周血中。除此以外,在实际治疗中,还有很多病友是在肺部或其他部位病灶稳定的情况下出现脑部转移,从对药物耐药性角度看,这类病友的肺部或其他部位与脑部转移本身就可能存在差异,即可能脑转移的基因已经发生变化对靶向药耐药,而肺上或其他部位还未发生这样的改变,此时抽血检测很可能由于药物还有效抑制血液中癌细胞或ctDNA导致漏检假阴性,或者与原本结果一样没有新变化;而脑脊液本身就由侧脑室脉络分泌,与脑部联系更紧密,相较外周血,其具有天然优势。
综上所述,我们可以看到对于脑转的患者,无论是脑膜转移或是脑实质转移,采用脑脊液(CSF)样本做基因检测都要比外周血的结果更加接近脑转移病灶的真实情况,更加代表脑转移病灶的基因突变状态。
然而话说回来,想要获取脑脊液样本就需要进行腰穿取样,这对于大部分患者来说都不太能够接受,取样有一定难度且相对难受,而外周血相对方便。从检测结果角度,脑组织≥脑脊液>外周血;从取样难度看,血液<脑脊液<脑组织,各位根据自身情况选择样本。
(补充一点,对于使用靶向药期间,肺部及全身稳定,仅脑部进展的患者,如需检测,个人不建议抽血,原因见上;若取脑脊液困难,可考虑联合伽马刀、贝伐等其他方式增加颅内有效率,也可以考虑更换入脑浓度更高的同类靶向药)
参考文献 Ma C, Yang X, Xing W, et al. Detection of circulating tumor DNA from non‐small cell lung cancer brain metastasis in cerebrospinal fluid samples. Thoracic Cancer, 2020, 11(3): 588-593. Cheok S K, Narayan A, Arnal-Estape A, et al. Tumor DNA mutations from intraparenchymal brain metastases are detectable in CSF. JCO Precision Oncology, 2021, 5: 163-172.
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