讨论几代药的问题，你需要先了解这些基础（上）
作者：三叉戟烤熊
我们先来做个小测试，看看你对靶向药了解多少：
[*]EGFR一代药用到耐药了，应该先用二代药吗？
[*]EGFR二代药副作用最大吗？
[*]EGFR三代药在耐药之后没靶向药可用了吗？
[*]布格替尼（Brigatinib）是四代药吗？
[*]莫博替尼（Mobocertinib）是几代药？
以上五个问题都是在病友群里出现过的，前三个问题相关信息（不一定是问题本身的问法）是高频问题，今天我们就从大家的问题出发，详细梳理一下EGFR靶向药的靶点与分代，以及耐药原因和应对方式，后续文章还会对ALK、ROS1、RET靶向药分代与耐药介绍，期间也会穿插MET、NTRK、HER-2、KRAS、BRAF靶向药介绍。
目前国内已上市9个EGFR小分子靶向药物，分别是：一代药
吉非替尼，原研商品名易瑞沙，国内有伊瑞可等多家仿制药；
厄洛替尼，原研商品名特罗凯，国内首仿为罗瑞特；
埃克替尼，商品名凯美纳。二代药
阿法替尼，原研商品名吉泰瑞，研发编号为BIBW2992，因此大家在网上交流经常说到2992，国内有众多仿制；
达可替尼，原研商品名多泽润，研发编号为PF-00299804，网络昵称804，目前国内还无仿制药物。三代药
奥希替尼，原研商品名为泰瑞沙，研发编号AZD9291，因此网上更常见称呼为9291；
阿美替尼，商品名阿美乐，临床试验过程中曾用通用名奥美替尼；
伏美替尼，商品名艾弗沙，临床试验过程中曾用通用名艾氟替尼。已批准EGFR 20插入突变使用的泛ERBB药物
莫博赛替尼，商品名安卫力，研发编号TAK-788，由于刚上市，大家在不熟悉通用名和商品名的情况下也更习惯昵称788。
01EGFR一代药
作为非小细胞肺癌中变异率最高的驱动基因，EGFR突变及相关靶向药物是当前各位朋友在肺癌诊治过程中上网了解肺癌基础知识的时候最容易查到的信息，而EGFR突变在我国腺癌患者中能达到50%以上，也是无条件病理活检的患者唯一获得医生默许盲试相关靶向药的靶点。
EGFR一代药的历史过于悠久，相关信息也太多，现在大家对靶向治疗的误解比较少，不会像药物刚刚上市的时候有人误认为“到不行了才吃靶向药”（才不是呢），因此，我们简单说一下相关的靶点的来历。
国内最早上市的吉非替尼在研发之初并没有明确靶点，甚至一段时间里的教科书把吉非替尼列入化疗药行列，而是尝试有效的后续研究中先知道了“亚裔、女性、不吸烟的非小细胞肺癌患者使用吉非替尼优于化疗”，之后的基因相关研究确立了“EGFR突变阳性患者选择靶向治疗的有效率和生存期都明显优于标准化疗”。
在最初的基因检测手段里，普遍采用PCR的检测技术，对照物也少，并没有能详细区分哪些类型的EGFR变异用药获益更高。
随着测序技术的发展、数据的积累和研究的深入，人们对EGFR的认知水平也逐渐增加，由此发现：EGFR一代药只对EGFR 19外显子的缺失突变和EGFR 21外显子的858密码子错义突变有很高的有效率，而像EGFR18外显子的G719X、20外显子的S768I、21外显子的L861Q有效率和有效时间就没那么高了，至于有些原发的EGFR20外显子的突变和继发耐药产生的EGFR20外显子突变，EGFR一代药则是完全无效，后来的研究才知道是，原发的是EGFR20外显子插入突变，继发的EGFR20外显子的T790M突变。
一句话总结一下EGFR一代药的靶点：敏感型突变，即EGFR19外显子缺失突变（19Del/Delins）和/或EGFR21外显子858错义突变（L858R）。
在后续的研究中，也发现一代药对EGFR20外显子的C797S突变、21外显子极其罕见的R831L、V834M、H835L、A871G突变有效，其中的C797S突变我们在后文中还会详细说到。
02EGFR二代药
在一代药的作用机理明确后不久（注意，不是耐药机制），第一个EGFR二代药阿法替尼即问世，因此，这也注定了EGFR二代药不是针对EGFR一代药耐药而开发的药物，那么，EGFR二代药是干什么的呢？
EGFR，既是DNA上一个驱动基因的名字，又是这个基因的产物酪氨酸激酶的英文缩写，而EGFR的小分子靶向药则被称作酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），说这个也就是提醒大家，靶向药的作用位置不是基因，而是基因变异之后的产物，调控细胞行为的关键物质——酶，抑制住了酶的活性，也就不让肿瘤细胞生长和繁殖。
EGFR一代药对酪氨酸激酶的抑制是可逆的，也就是说结合了之后当药物浓度下降还可以离开，酶又恢复活性，而EGFR二代药对酪氨酸激酶的抑制是不可逆的，一旦结合之后就让酪氨酸激酶彻底失活，不再指导肿瘤细胞干坏事。
正是因为这样一个作用机制的差别，让EGFR敏感型突变一线治疗选择二代药的中位有效时间要高于一代药。
EGFR二代药的另一个重要作用是用于EGFR的少见及罕见类型变异，包括以下几类：（1）G719X、S768I、L861Q三种少见类型突变（也有说这三个是罕见敏感型，那就不知道发生率更低的怎么称呼了）；
（2）EGFR 20外显子前端（761-766）插入突变；
（3）部分EGFR罕见突变类型，例如E709A、E709K、I774M、L747S、R776C、R776H、V786M、L833V等，由于罕见突变类型的患者很少，很多数据源于实验室结果，实际使用效果可能随着数据累积有较大变动；
（4）EGFR融合变异，这是一个EGFR原发罕见的变异，也是EGFR一代或三代继发耐药之后可能出现的罕见变异类型。
另外，EGFR二代药被称为对EGFR扩增的效果最强的药物，但是由于在拥有大量研究信息的腺癌中遇见的EGFR扩增绝大多数都是EGFR敏感或不敏感突变的“添头”，导致对EGFR扩增的治疗研究信息很不完善，鳞癌单独出现EGFR的高倍数扩增（当然，做检测的人比例太低了），不妨在二线治疗中优先考虑阿法替尼。
对于EGFR一代药耐药之后高频出现的T790M突变，二代药则是只对EGFR19Del和T790M共突变有较高机会短时间有效，而对L858R和T790M的共突变几乎完全无效，因此不要想着一代耐药之后能不能用二代药延长总的有效时间问题了，查到T790M就直接考虑专门针对性的药物。
03EGFR三代药
前文提到EGFR一代药耐药之后高频出现的T790M突变，而EGFR三代药则是针对EGFR19Del或L858R两类敏感型突变在继发耐药之后出现和T790M共突变均具有高度的有效率，这就成为了EGFR三代药在国内获得的第一个适应症及报销要求：敏感型突变继发耐药之后出现T790M突变。而此后的研究中显示，一线直接使用EGFR三代药，在欧美人群中优于一代或二代继发耐药之后再使用三代药，在亚裔人群中二者数据则相仿，也就让EGFR敏感型突变一线治疗中也可以选择EGFR三代药。
与二代药相比，EGFR三代药在少见及罕见突变类型中的有效靶点略少，同样有效治疗所需药物剂量普遍更高，因此在这些短板方面，三代药并不是优先选择，当然像V843I、G873E这种三代有效（实验室数据）而二代无效的特例除外。
04EGFR四代药
前面说到的两件事，C797S和布格替尼，其实都和四代药有关，布格替尼不是EGFR四代药，而是ALK二代药。
关于EGFR四代药的定性，需要从三代药耐药机制来考虑，EGFR三代药耐药已知机理中有五大类：（1）EGFR本身发生继发变异，例如新增C797S突变、EGFR融合等；
（2）旁路激活，例如新增MET扩增、RET融合、ALK融合、HER-2突变等；
（3）下游激活，例如KRAS突变、BRAF突变、PIK3CA突变（这个有争议）等；
（4）HER-3过表达，这一项可以列入旁路激活，但是结合实际情况，在基因检测里又查不到，发生率还不低，因此应该可以单独作为一个重要的耐药类型；
（5）表型转变，EGFR突变还在，部分细胞转为小细胞肺癌的表型，甚至还有转化为非上皮类型（肉瘤）的，不再依赖EGFR通路。
五大类已知之外，还有一些未知类型，希望后续的研究能够让未知原因比例越来越低。
EGFR四代药需要具有的治疗覆盖靶点就确定了三代药的敏感型突变加T790M共突变基础上再加上C797S突变。
在具有T790M突变的基础上产生的C797S突变有两类：C797S和T790M在同一个染色体上，称为顺式突变；而C797S和T790M在不同的染色体上，则称为反式突变（搞不懂不要紧，检测报告上会写顺式还是反式，记得看一下就好）。
在EGFR三代药继发耐药之后出现C797S反式突变的时候，EGFR一代药联合三代药的有效率尚可，当前没有拿到四代药临床试验名额的情况下，可以考虑尝试，而出现C797S顺式突变，目前已上市药物中唯一“高有效率”（缺乏大范围临床试验验证，当前部分患者使用中反馈较好，副作用处理也是难题）的是布格替尼（ALK、ROS1、EGFR多靶点药物，英文通用名Brigatinib，研发编号AP26113，曾译名布加替尼、布瑞替尼，已获批适应症为ALK融合）联合西妥昔单抗（EGFR大分子靶向药，静脉用药，已批准晚期结直肠癌使用），这个当前使用阻力相当大的方案（适应症都不对）正是网上误传布格替尼为四代药的根源。
当前，国内正在进行临床试验的EGFR四代药有BLU-945、H002、DAJH-1050766，想要参加的朋友请注意，在三代药继发耐药之后查到C797S才可以考虑，而其他明确的耐药原因出现时，即使临床试验扩大招收范围，也要注意自己是否是四代药的高频获益人群才可以。
除了四代药以外，在三代药耐药之后出现C797S突变，将来还有开发潜质的是泛ERBB药物以、EGFR大分子（多靶点）靶向药以及EGFR的ADC药物（抗体偶联药物），下一篇文章，我们将重点讨论以上药物以及其他EGFR靶向药耐药机制的药物治疗问题，还有那个遗留的几代药副作用大的问题。
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