西瓜籽 发表于 2023-4-11 10:58:12

只看基因检测结果可以给出用药建议吗


作者:三叉戟烤熊
基因检测报告的解读是一个相对来说比较依赖经验的事情,同时,具有一定基础知识储备也能经常看个“十之八九”,这个“十之八九”而不是“融会贯通”就有点问题了,伴随着三个例子,我们来说一说大家在解读基因检测报告的时候最容易出现的误解,以及如何展示病情才能让网络成为帮手,而非获取一堆干扰项导致在就诊时成为和医生交流的障碍。先做一个解释,以下三个例子对事不对人,我在平时回答问题的时候经常带有反问的语气,不是为了嘲笑提问的朋友不懂这个内容(懂了就不问我了),而是希望对方能够第一时间知道自己的问题关键点在哪或者想法的漏洞在哪,并且下次遇上类似问题知道如何思考。

案例1
一个月之前,一位朋友在群里发给我基因检测报告,ALK融合伴有F1174L和S1206F两个错义突变,并且问我能吃阿来替尼吗?基因检测报告给出的敏感性药物是布格替尼和恩沙替尼,也就是我经常说的“二代半”药物,而这位朋友问的是标准二代药物阿来替尼。
我当时先是把ALK继发耐药之后的错义突变对应靶向药敏感性的表格发到了群里(因为我也背不下来,索性收藏了随用随拿),然后就发现表格里没有这两个,大家猜猜我应该如何帮助这位朋友解答疑惑呢?

案例2
上周有位朋友EGFR三代药继发耐药,把基因检测结果发给了我,但是问题出乎意料。
这位朋友问了我是否知道APR-246这个药,以及哪里有临床,还有这个结果是不是EGFR靶向药已经耐药了。
大家想想这位朋友的关注点错在哪里了呢?

案例3
就在我写这篇文章的时候,一位治疗了很长时间的朋友拿最新基因检测报告问我还有靶向药可以吃吗。
由于没有聊天记录,在追问了这位朋友的病史和治疗过程之后,知道当前是EGFR三代药联合贝伐珠单抗的治疗,原发灶在进展,而本次的基因检测是用胸水和血液的。
大家可以一起顺着我的问题,想想这位朋友的基因检测可以指导下一步的用药方案吗?
此前几天还有一位三代药耐药的朋友检测结果、检测标本类似,而咨询的是更换另一种三代药的可行性。
关于基因检测和靶向治疗,我写了很多文章,以前的内容更偏向于基础介绍,尤其是从药物的覆盖哪些情况治疗的角度,今天我们从实践出发,如果涉及较多的基础知识内容,我会在文中给出以往文章的链接。

接下来揭晓答案:
案例1中,这位朋友的问题答案关键点在治疗史。如果是克唑替尼或者塞瑞替尼继发耐药,那么,既然基因检测报告的解读来自基础研究和临床反馈的数据库,指向靶点更多的“二代半”药物布格替尼或者恩沙替尼,又没有数据显示这两个基因符合阿来替尼的靶点,那么在选择治疗方案的时候,就应该优先取信基因检测的指导方案,并且如果医生自己的“知识库”给出的结果一致,就更好了。如果是靶点覆盖了“二代半”药物的三代药洛拉替尼耐药,那么这个检测结果本身的直接指导意义就不大了,三代药的耐药之后可能出现少数极端个例一代药有效,但是检测报告给出显示已经被覆盖靶点的药物,还取信这个结果显然就过于教条了。
【链接:讨论几代药的问题,你需要先了解这些基础(下)】

案例2中,这位朋友没有想到的是,驱动基因和抑癌基因在治疗中的优先级天差地别,在驱动基因阳性的肺癌中,不要对抑癌基因有任何想法,当前的研究阶段,TP53相关的药物治疗只有在驱动基因全阴的情况下(初治即阴性,还要排除曾经靶向治疗有效后基因转阴的)有WEE1抑制剂作为临床试验的选项。这个检测结果是典型的不明原因耐药,后续的治疗方向需要和医生商量EGFR靶向药与其他治疗联用,或者至少停掉靶向药的化疗联合免疫也是有临床试验结果的支撑。至于拿到基因检测结果之后问耐药问题,这个也跑偏了,原本应该是确认耐药才做基因检测,怎么确认耐药呢?看影像复查。
【链接:EGFR四代药距离我们有多远?三代耐药出路在哪?】

案例3中,两位朋友遇上同一个问题,耐药的时候没明白“谁”耐药了,“耐药”的主语不是“人”而是“肿瘤”,哪里的肿瘤?看哪个长大了。已有胸腔积液或已确诊胸膜转移的前提下,胸水增加不能作为耐药进展的标准,以至于这种情况下恶性胸水的标本作为基因检测都是很糟糕的标本,很难反映耐药原因。这两位朋友其实都需要对明确增大的病灶进行活检,然后再明确依旧是腺癌的情况下,进行基因检测,用以指导后续治疗,而没有新增血行转移、原病灶进展的血液标本只作为不得已的选择。
只有原发恶性胸水可以考虑离心蜡块的病理和基因,可以为初治患者的治疗提供价值很高的指导参考。而继发耐药的时候,只有在原病情无胸膜转移的时候,新增恶性胸水会考虑是病情进展并且可以用胸腔积液作为较好的检测标本。
【链接:不知道“谁”耐药,你的基因检测可能白花钱、耐药后的基因检测怎么做】
同时,还要说一下类似基因检测结果的另一种情况,就是检测标本没问题,是活检的进展病灶组织,病理也明确是原类型,没有发生表型转化,但是检测结果就只有原变异类型,这就是典型的不明原因耐药,我们选择取信检测结果同时又要认定检测结果没能给出明确的靶向药使用指导,而不是再把后面推荐的同类药物尝试一遍。
【链接:如何打造个体化治疗方案,我带你走一遍】
除了以上三个例子,还有一个相对比较少的特殊情况,但是也会出现拿着基因检测报告到处问治疗方案,而实际上得到一堆误导结果——就是没有说明分期。很多驱动基因阳性的患者,在根治性术后并没有靶向治疗可用,所以基因检测结果相关用药只能作为“有意见,保留”,不能即刻“举手表决”,可以用于术后辅助治疗的只有EGFR敏感型突变(19Del/L858R),正在临床试验进行中同时也被部分医生接受的是ALK融合,其他的均未获得辅助治疗的批准。
除了合理安排基因检测,关于晚期患者如何简单明了介绍自己的病情,并且能够让回答问题的人顺利分析基因检测结果与后续治疗方案的合理性,这个有技巧。
在介绍治疗过程的时候,注意描述重点而非细节,例如治疗用药方案,如果不是刻意减量,不要繁琐地描述药物剂量,又如治疗时间,如果某些特殊情况导致延误,直接描述用药几个月。而耐药的关键点上的描述则需要一些细节,包括影像上哪里进展了,哪里出现怀疑肿瘤相关的症状,肿瘤标记物的变化趋势(列表或画图,千万别发单次的报告),基因检测最好给出关键页的截图或者拍照,不要自己描述,更不要听了别人的再转述。而解读基因检测报告的内容则需要注意以下几点:
1.检测结果要看变异类型。比较容易犯错的是下面这四个。
2.注意用药指导有缺陷
在第三方检测机构(基因检测公司)的报告里往往有比较明确的用药指导,但是要注意一些信息容易出现误导
(1)信息指向误导,也就是上面表格里那四个基因,例如在RET突变的检测结果之后写着RET融合的用药指导,实际上肺癌中原发的RET突变没有意义,而患者很容易分不清变异类型的描述;
(2)忽视互相影响的基因,经常会出现不考虑下游的上游基因就看用药、不看耐药变异类型和敏感类型同时存在,例如在EGFR靶向药耐药之后新增KRAS 12外显子突变,而原有的EGFR突变后面显示一些EGFR靶向药敏感,就会造成患者误以为可以继续在EGFR靶向药中尝试;【链接:讨论几代药的问题,你需要先了解这些基础(中)】
(3)抑癌基因、“乘客”基因的模糊信息被放大,除了上文中出现的TP53突变,还有PTEN、BIM等多个抑癌基因,都有一些基础研究或临床研究信息显示可能导致耐药或用药收益不佳,但是别忘了我们当前考虑的核心问题是靶向药继发耐药,已经显示曾有效的靶向药物,在继发耐药的时间点上,需要找的是新增的驱动基因变异类型,看看是不是有对应的靶向药,需要给下一步靶向治疗的成功换药或联用找机会,而不是给过去的失败找理由,所以,这时候讨论不确定的干扰和预后都没意义,找方向才是关键;
(4)不考虑用药次序,这个在我们今天第一个案例中就明显体现了。
那么,既然基因检测的用药提示经常有这样那样的问题,为什么大家都要在报告中带上呢?因为有些内容还是有意义的。一方面,一些罕见驱动基因变异对应的药物并不常见,甚至可能还在临床试验阶段,只有编号,另一方面,常见驱动基因的罕见变异类型(例如EGFR L833V突变、R776C突变),并非所有医生都能跟进常见驱动基因的罕见变异类型的相关知识,提示信息能够帮助医生第一时间知道查哪些内容。
在看过这篇文章之后,希望各位朋友在病友群交流的时候,多注意问题描述的方式,不要再拿着一份基因检测报告就到处要方案,更不要纠结于报告中为什么给的敏感药物不能用。在制定方案的时候,考虑病理、分期、基因检测结果,还要结合治疗史,更要根据基础病考虑副作用的问题。如果晚期肺癌的靶向治疗用药真的可以简单程序化,不需要如今的可以自我学习的人工智能,二十年前的图书管理系统都能给出答案,而现实是ChatGPT都无法取代甚至无法协助医生给出晚期肺癌多线的治疗方案也就不足为奇了。

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