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第三代ADC新药有望拯救晚期三阴性乳腺癌

2021-4-23 17:40| 发布者: 小曲| 查看: 79| 评论: 0|原作者: 小曲

摘要: 三阴性乳腺癌现状 三阴性乳腺癌(TNBC),是指在癌组织免疫组织化学检查中,雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人上皮生长因子受体2(HER-2)三项检查结果均为阴性的乳腺癌,HER-2靶向药物和激素治疗 ... ...
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文. 张潇潇

三阴性乳腺癌现状

三阴性乳腺癌(TNBC),是指在癌组织免疫组织化学检查中,雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人上皮生长因子受体2(HER-2)三项检查结果均为阴性的乳腺癌,HER-2靶向药物和激素治疗虽然在治疗大多数乳腺癌时效果显著,遇到三阴性乳腺癌却无能为力。

三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15%~20%,与其他分型乳腺癌相比,特点是发病年龄早、肿瘤体积大、内脏转移和骨转移的几率大,是一种特别具有侵袭性、预后差的肿瘤,堪称癌症中的“恶霸”。这类乳腺癌患者的总生存期在过去的20年中几乎没有改变,治疗手段进展缓慢,现阶段的患者往往只能进行标准化疗,且很容易出现耐药。

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(图片来源:余韬,李岩. 三阴性乳腺癌生存分析及预后影响因素[J]. 实用肿瘤杂志,2017.)

新药Trodelvy的出现

2020年4月22日,美国 FDA 批准了一种名为Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy)的新药,用于治疗转移性或晚期三阴性乳腺癌,适用于至少已使用过 2 种药物治疗但无效的经治患者。

Trodelvy是第三代ADC药物(抗体-药物偶联物antibody-drug conjugate),是由Trop-2 人源化抗体hRS7 IgG1κ与细胞毒素SN-38通过连接体CL2A三部分结合而成。简单来说,我们理想中的ADC药物进入体内,会在抗体带领下接近肿瘤细胞,释放细胞毒素,杀灭肿瘤细胞。

经历了第一代的严重免疫反应、第二代的细胞毒素结合不稳定,第三代ADC通过新靶点、内化抗原/抗体、专有接头和高药物有效载荷实现了高精准度、高疗效、低毒性的治疗目的。

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1.细胞毒素SN-38

在Trodelvy中,SN-38负责细胞毒性,它通过抑制DNA拓扑异构酶I造成频繁的DNA单链断裂,最终导致细胞死亡,也是临床一线用药伊立替康的活性成分。

2.Trop-2抗体

Trop-2是目前备受关注的新靶点,原本是一种跨膜糖蛋白。由于它在许多上皮肿瘤中过表达,刺激癌细胞生长,在三阴性乳腺癌及其他多种肿瘤中都能检测到它的身影,因此可以利用Trop-2 的人源化抗体hRS7 IgG1κ特异性定位肿瘤细胞。理论上,Trop-2蛋白过表达与肿瘤的侵袭性强和生存期短相关,而与基因分型无关,这使得TROP2靶点成为一个理想的广谱治疗靶点。

3.连接子CL2A

连接子CL2A与作为SN-38、hRS7 IgG1κ的结合部分,看似不起眼,却是是Trodelvy作为第三代ADC最具突破性的设计。这种精心设计的接头促使Trop-2抗体与的SN-38结合比提高,在肿瘤中毒性浓度更高,而在非靶点中浓度更低、半衰期更短,适合长期用药。通过调整接头的稳定度,不仅让SN-38在靶标的肿瘤细胞中释放,还能将治疗浓度传递到难以标记的邻近肿瘤细胞中,更有效率地杀伤肿瘤细胞。

Trodelvy的三阴性乳腺癌临床试验

2013年6月至2017年2月,共有108名至少接受过一种转移疾病治疗的三阴性乳腺癌患者,参与了一项多中心单臂篮子试验IMMU-132-01。其中106人(98%)接受过紫杉烷类药物治疗,93人(86%)接受过蒽环类药物治疗。

108例转移性三阴性乳腺癌患者接受Trodelvy治疗,平均18.7次(1~102次),9.6个周期(1~51个周期),中位照射时间5.1个月(0.03~36.1个月)。共有99名患者(92%)接受了预先输注药物(扑热息痛、抗组胺药、H2拮抗剂、糖皮质激素、止吐药、抗焦虑药和阿托品)。出现最多的不良反应是恶心、腹泻、疲劳、中性粒细胞减少和贫血,严重不良事件有35例(32%),出现较多的是发热性中性粒细胞减少症(7%)、呕吐(6%)、恶心(4%)、腹泻(3%)和呼吸困难(3%)。

下图显示了靶病灶直径之和(非结节病灶的最长直径和结节病灶的短轴)的变化。根据实体肿瘤反应评估标准,20%处的虚线表示疾病进展,-30%处的虚线表示部分应答。

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(图片来源:Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer.)

下图显示了从治疗开始到疾病进展的客观应答时间。垂直虚线显示了6个月和12个月的反应,这是转移性三阴性乳腺癌患者具有临床意义的终点。

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(图片来源:Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer.)

接下来,分析108例患者的无进展生存期,在中位9.7个月的随访时间内,中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI,4.1-6.3)。估计无进展生存的概率在6个月时为41.9%,在12个月时为15.1%,中位总生存期(OS)为13.0个月(95%CI,11.2-13.7)。

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(图片来源:Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer.)

在至少接受过两次其他治疗方法的转移性三阴性乳腺癌患者中,接受Trodelvy治疗的患者,有效率为33.3%,中位缓解期为7.7个月,中位无进展生存期为5.5个月,中位总生存期为13.0个月。使用Trodelvy的中位治疗时间(5.1个月)大约是之前抗癌治疗(2.5个月)的两倍。如此显著的试验结果,对于多年来无进展的三阴性乳腺癌治疗无异于是一剂强心针。

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(图片来源:Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer.)

在接受紫杉烷和蒽环类药物的患者中能观察到显著疗效,这表明Trodelvy的交叉耐药性较低,已然无药可医的转移性三阴性乳腺癌患者完全可以尝试这种新药。此外,对Trodelvy的前药伊立替康出现耐药性的患者,依然对Trodelvy有应答。

Trodelvy在其他方向的研究

除了对晚期、难治性、转移性三阴性乳腺癌具有突破性的治疗作用,由于Trodelvy是靶向Trop2的抗体偶联药,对于其他Trop2表达有关的恶性肿瘤,如结肠癌、甲状腺乳头状癌、结肠癌、食管鳞状细胞癌等,也具有靶向治疗的可能。

非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)也开展了临床二期试验,研究方案与先前提到的三阴性乳腺癌相似。在晚期转移性NSCLC患者中,静脉注射8 mg/kg或10 mg/kg(21天周期中的第1天和第8天),在47名可评估患者中,客观缓解率和临床受益率分别为19%和43%,平均缓解时间为6个月。

意向治疗患者的中位无进展生存期和中位总生存期分别为5.2个月和9.5个月。3级以上的不良反应包括中性粒细胞减少(28%)、腹泻(7%)、恶心(7%)和疲劳(5%)。

综合数据显示,一些复发或既往免疫检查点抑制剂治疗失败的肺癌患者对Trodelvy有应答,一线含铂治疗失败或二线拓扑替康治疗失败的肺癌患者很可能受益于Trodelvy。总而言之,Trodelvy作为新上市的靶向Trop-2偶联抗体药,无论是FDA所批准的三阴性乳腺癌方向还是持续探索的肺癌方向,都是非常值得期待的。

参考文献
[1] 余韬,李岩. 三阴性乳腺癌生存分析及预后影响因素[J]. 实用肿瘤杂志,2017,32(01):61-65.
[2] Bardia A, Mayer I A, Vahdat L T, et al. Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(8): 741-751.
[3] Goldenberg D M, Sharkey R M. Sacituzumab govitecan, a novel, third-generation, antibody-drug conjugate (ADC) for cancer therapy[J]. Expert opinion on biological therapy, 2020, 20(8): 871-885.
[4] Cardillo T M, Rossi D L, Zalath M B, et al. Predictive biomarkers for sacituzumab govitecan efficacy in Trop-2-expressing triple-negative breast cancer[J]. Oncotarget, 2020, 11(43): 3849.
[5] Goldenberg D M, Sharkey R M. Antibody-drug conjugates targeting TROP-2 and incorporating SN-38: A case study of anti-TROP-2 sacituzumab govitecan[C]//MAbs. Taylor & Francis, 2019, 11(6): 987-995.
[6] 杨黎娜,姚雪静. 以Trop-2为靶标的抗肿瘤研究进展[J]. 中外医学研究,2021(2):189-191. DOI:10.14033/j.cnki.cfmr.2021.02.074.




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