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奥希替尼耐药解决新方案——JNJ-6372的联合用药

2021-4-29 17:45| 发布者: 小曲| 查看: 158| 评论: 2|原作者: 小曲

摘要: 早在去年6月,我们就发布了一篇名为《EGFR20插入治疗迎来新曙光——Amivantamab(JNJ-6372)》的文章来介绍这款新型的EGFR-MET 双特异性抗体靶向药。 从当时的研究结果来看,Amivantamab(NJ-61186372,JNJ ... ...
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作者:许柯
早在去年6月,我们就发布了一篇名为《EGFR20插入治疗迎来新曙光——Amivantamab(JNJ-6372)》的文章来介绍这款新型的EGFR-MET 双特异性抗体靶向药。

从当时的研究结果来看,Amivantamab(NJ-61186372,JNJ-6372)已经显露出对EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者的良好治疗效果,同时安全性也完全可控。

此外,在研究中还发现了该药的另一特质——可治疗奥希替尼耐药患者。

在I期临床研究中(NCT02609776),58例EGFR三代药耐药患者的总体有效率(ORR)为28%。

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NCT02609776研究中EGFR三代药耐药患者治疗情况

虽然有效率不是特别高,但对于奥希替尼耐药患者而言也确实是看到了一线曙光。

《跨越九年丨绝处逢生 ——JNJ-372初见成效》文章中,豆芽母亲也正是入组了该药的临床研究走出了奥希替尼耐药的窘境,不仅cea飞速下降,所有肿瘤都有所缩小甚至消失,体感也恢复了正常。

看来,JNJ-6372的确有望成为奥希替尼耐药患者的救命法宝。

独特的药物机制

JNJ-6372除了作为双特异性抗体可以与两种受体同时结合外,还有一些更为神奇的药效机制。

JNJ-6372几乎对所有的EGFR突变类型都能表现出治疗活性,包括EGFR 19del、L858R、T790M、C797S、20ins。而MET扩增和C797S突变也是奥希替尼耐药的重要机制,因此,对这两个靶点都有效的JNJ-6372势必会对此类耐药患者具有一定的效用。

JNJ-6372可阻断原发性及继发性EGFR突变体和c-MET通道,并通过阻断配受体结合来抑制激活,其次通过降解受体诱导其失活,最后利用通过Fc段介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)对肿瘤细胞进行杀伤。通俗点说,JNJ-6372在与特定受体结合后除了发挥本来的药效,还会刺激到免疫系统引发免疫保护,从而依靠自身免疫系统来杀死肿瘤细胞。

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JNJ-6372作用机制示意图

多源的功能机制使得JNJ-6372在面对奥希替尼耐药患者仍有治疗的“余地”。从而起到治疗的效果。

●联合用药解决奥希替尼耐药问题●

瞅准了JNJ-6372有解决奥希替尼耐药问题的可能,研究人员自然是不甘于28%的有效率。

于是在研究人员的多方尝试下找到了JNJ-6372合适的搭档——拉泽替尼(Lazertinib)。

拉泽替尼是韩国药企Yuhan研发的一款第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂,用于既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFRT790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗,现被强生公司的子公司杨森制药公司所收购。该药治疗效果优异,有望挑战泰瑞沙。

临床研究:
CHRYSALIS研究为Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗EGFR 19Del或L858R突变的NSCLC患者的I期临床试验。分为梯度剂量组和剂量扩增组。在剂量摸索的第一阶段,纳入26例患者,最终确定了240mg Lazertinib联合1050mg Amivantamab(<80kg)或1400mg Amivantamab(>80kg)的剂量为最佳用药剂量。成为后续扩增组入组患者的使用剂量。

2020ESMO上公布了联合用药的最新数据。

在45例奥希替尼耐药患者中,总有效率可以达到36%,其中包括 1 例患者完全缓解,15 例患者部分缓解。疾病控制率达到60%,中位随访时间4个月,中位无进展生存期未成熟。在达到疾病缓解的16例患者中,有14例患者仍在临床治疗中。

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奥希替尼耐药组患者肿瘤变化瀑布图
(黄色为一线奥希替尼耐药患者,蓝色为二线奥希替尼耐药患者)

从研究看二线奥希替尼耐药的患者治疗效果比一线耐药患者要好。

两药联用安全性也完全可控,皮疹为主要不良反应(85%),其次为输液反应(65%)和甲沟炎(53%)。

分析:
显然,通过联合用药的方式,让JNJ-6372用于奥希替尼耐药患者获得了更好的治疗效果,(ORR从28%增至36%)同时也并没有显著增加不良反应,我们可以一起期待该研究后续的OS和PFS结果。

该研究也为我们找到了一种奥希替尼耐药的解决方式——EGFR/C-MET双抗联合三代EGFR靶向药。相信随着更多研究的进行,该组合可能会带给我们更多惊喜。

入组信息 ●

JNJ-6372已在去年向欧盟及FDA提交上市申请,但适应症是用于治疗EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者,用于奥希替尼耐药的研究还需更多、更好的研究结果进行支持。

在此,我们为大家整理出一些JNJ-6372的临床入组信息,供大家参考。

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点击查看大图

参考文献:
[1] Janssen Announces Phase 1 Results for Bispecific Antibody Amivantamab in the Treatment of Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring Exon 20 Insertion Mutations.
[2] Amivantamab (JNJ-61186372), an anti-EGFR-MET bispecific antibody, in patients with EGFR exon 20 insertion (exon20ins)-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC).




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最新评论

全部评论(2)
引用 yigggg 2021-4-29 18:02
奥西替尼还有吗
引用 只求康复 2021-5-1 03:02
啥时候会上市啊,希望快快上市
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