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[治疗分享] EGFR突变靶向化疗近十年,尝试免疫治疗首战告捷

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464466 33 小曲 发表于 2021-5-27 12:37:35 | 精华 |

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作者:Keenman5 y! g% ?! ~* f0 x& |. B

1 Y, ~' w2 d9 B1 r; t按照时间轴,病友们会简单的把治疗手段大致分为三代:第一代化疗第二代靶向,而近几年兴起的免疫治疗,则被看做第三代治疗手段。免疫治疗通过改造T细胞或者输入免疫检查点抑制剂阻断PD-1和PD-L1通路,让人体免疫系统重新识别肿瘤细胞,进而杀灭肿瘤细胞,作用机理与以往通过化疗或靶向药物杀死肿瘤细胞不同。然而,“鱼与熊掌难以兼得”,对于有EGFR黄金突变、ALK钻石突变的患者,在享受靶向药带来的PFS和OS长时间获益,一线采用免疫治疗的临床结果都不尽如人意,指南上也推荐EGFR和ALK等经典突变的NSCLC患者一线优先考虑靶向治疗。
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熟悉我家治疗过程的老病友都知道,我妈妈是经典的EGFR19外显子缺失突变,从2011年10月10日确诊后,我一直是靶向化疗贯序理论的信奉者和执行者,并在近十年的治疗过程中获得了不错的治疗效果。在抗癌跨入第十个年头,为何要去尝试免疫治疗呢?
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/ n/ d# O, ~! S: I4 W, C" n缘起: ]* b& P: F. h

* j) i5 B. z. c( H. Q! K; E这要从2020年12月24日说起,这一天,我和耿大夫燕子约好了去通州找北京胸科医院张红梅主任一起过平安夜。
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(左起:燕子、鹰版、张主任、耿大夫)

3 L0 [' j) N& H, M# s期间,我向张主任请教我妈妈下一步的治疗思路,张主任再次向我建议,趁着患者身体状况好,免疫系统健全时,要试试免疫治疗,而且采用化疗联合免疫治疗,超进展的风险并不大。从目前部分前期临床试验数据上看,EGFR突变患者靶向药耐药后采用化疗联合免疫治疗,PFS时间能达到7个月左右。
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张主任还给我做了个科普:EGFR突变的患者,在靶向药有效期间,肿瘤组织中EGFR突变的细胞占主导地位,就像质地坚硬的树干,免疫细胞很难浸润到肿瘤组织中,因而是所谓的“免疫细胞荒漠化”,没有足够的免疫细胞,如何杀灭肿瘤细胞?
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所以前期使用免疫检查点抑制剂PD-1疗效有限,而PD-1联合靶向药物,前期临床数据也显示,不良反应会增加;当各种靶向药都耐药后,肿瘤细胞会出现继发耐药突变以及旁路激活等多种情况,肿瘤组织不再像之前坚硬的树干那样,而像腐朽的树木变得质地松散,这时,肿瘤的免疫微环境也发生了变化,免疫杀伤细胞可能更容易迁入肿瘤组织中,这样就变成了“免疫细胞浸润型”,从而为后续的免疫治疗创造出了机会。' _0 c% d2 W$ }( Z1 ~& c  F/ ~
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这次的平安夜聚会,让我收获满满,我心中藏着一个念头,一定要在妈妈免疫系统健全时,找个合适的机会去尝试免疫治疗。
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4 U* y( D8 X8 r/ v- P- o9 |实际上,从2020年11月开始,妈妈采用的奥希替尼单药治疗方案,就已经显出疲态,一个月的时间CEA从89.56上涨到了150.7,涨幅达到了68%,后续两个月在奥希替尼的基础上增加了仑伐替尼8mg/天,也仅仅是保持住CEA不再升高。我曾想经过多年的EGFR靶点治疗,是否会有C-met扩增呢?# P! C5 T2 ^( P8 v  M
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于是在用外周血进行ctDNA检测的同时,考虑到外周血做检材进行ctDNA检测时可能存在的假阴性率,就在原有奥希替尼的基础上,每天早晚随餐服用一粒250mg/粒卡马替尼(INC280)。一个月后的2021年2月28日检测CEA结果为235.7,增幅58%,并且创了近十年的新高,后续的CT影像复查结果也证明病灶略进展,说明妈妈没有C-met扩增。. Z* `4 C5 ^. }% _* }! \3 N
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ctDNA基因检测结果显示只有原来的19外显子缺失突变,连T790M突变也没有了。在这个时候,以往的一代靶向药易瑞沙、二代靶向药阿法替尼联合尼达尼布、三代的奥希替尼已经基本耐药,培美曲塞、吉西他滨的化疗方案也基本耐药,能够控制病情的只剩下白蛋白紫杉醇,再有就是奥希替尼联合仑伐替尼了。而考虑到妈妈的耐受性,白蛋白紫杉醇也不能总用,仑伐替尼这种抗血管生成类靶向药的副作用不小,也不能长时间使用,怎么办?这可能就是采用化疗联合免疫治疗的最佳时机了!. J0 i8 v* _. V' t0 K) F
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选择- X# }; W1 o5 l; i* g9 m1 E
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临床上能否采用化疗联合免疫治疗,医生首先要对患者的身体状况进行评估,有没有肺不张、有没有严重的免疫系统疾病、肺功能如何、有没有心脑血管方面的疾病,身体的各器官功能是否正常等等。
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; n! u0 u5 o( S* r6 x2021年3月1日耿大夫仔细比较了我妈妈三个月前后两次CT影像的片子,做出的影像结论是:左肺胸膜结节状增厚,较前明显。右肺下叶原发病变较前略缩小。右侧胸膜转移大致同前,右肺上叶不张较前明显。稍进展。
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张主任看过两次CT的影像对比情况后,认为我妈妈的身体状况可以考虑化疗联合免疫治疗方案。
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% y6 z: d) n0 J& ?( d' @! n' U既然确定要采用化疗联合免疫治疗,如何选择化疗药和免疫药物?第一是化疗药物的选择,我妈妈以前用过培美曲塞、吉西他滨、白蛋白紫杉醇,前面两个化疗药已经耐药或接近耐药,白蛋白紫杉醇(下简称白紫)在去年5月时效果很好,而且白紫特殊的结构,使得它不像其他化疗药那样需要进行激素预处理(即不用使用地塞米松),而长期使用大量激素对免疫疗效负相关,所以化疗药物当仁不让的是白紫。(《四种紫杉醇,明明白白看得清》)6 ]3 \2 Q* m  c$ a" B1 \. |% e
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之前听张主任的群内直播讲座,提到贝伐珠单抗(下简称贝伐)的靶点比较单纯,它的作用是抑制肿瘤新生血管生成,恢复正常血管通路,有利于化疗药物的协同作用。从我妈妈前几年的治疗过程中看,贝伐无论是和培美曲塞联合使用,还是和白紫联合使用,对肿瘤的控制力都很好。(《初次使用贝伐珠单抗纪实》)另外贝伐可以改善肿瘤免疫微环境,在和免疫治疗联合使用时,能发挥锦上添花的效果,在很多免疫治疗的临床试验中,贝伐都作为重要的组成,所以本次也必须要联合上贝伐$ U/ K# ?9 f7 n) v3 g+ |2 t

( ~7 B3 R! v0 l9 [0 y7 f免疫治疗的选择则乱花渐欲迷人眼,PD-1,PD-L1,进口的,国产的。由于妈妈是多年靶向、化疗之后采用免疫治疗,我更多的是考虑免疫治疗可能引起的副作用,考虑到K药(Keytruda)和O药(Opdivo)研发的早,临床试验多,上市时间长,各种副作用展现得更充分,所以决定在K药和O药之间选择。临床数据上看,K药的有效率会更高一些,O药略低一些但也不差,就像硬币的正反面一样,有效率高的另一面则是副作用相对较大一些。在群里我经常形象的把K药比作53度的飞天茅台,O药则是42度的茅台,既然我关注的重点是免疫可能引起的副作用,那就选择副作用小一些的O药与白紫进行联合治疗。& w, j7 r( [# f0 j1 I0 `9 |
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策略
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考虑到多年靶向、化疗治疗之后妈妈的身体状况比较虚弱,在确定下白紫+贝伐+O药的治疗方案后,用药的剂量以及顺序也非常重要,既要有好的效果,同时又要避免副作用把妈妈击垮。因此最终决定采用减量白紫+减量贝伐+减量O药的三周方案,即第1天输入白紫和贝伐,第2天输入O药,第8天输入白紫,21天为一个化疗周期。根据CEA变动幅度和副作用情况来决定做几个周期的化疗,一般情况下,不超过三个周期的化疗。
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表1 具体的用药策略

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2 h, K: {4 K3 s4 I& Q2 B; ?7 J
" t) S- u; B$ g9 d1 w/ l经过三个周期的白紫+贝伐+O药的治疗,CEA从2月28日的235.7下降到5月23日的71.31,总的降幅高达70%,而且第三次联合200mg的O药方案CEA的降幅最大,说明O药起效了' a, h/ C  R' b& h0 H
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( _2 U' K" J  Y! p% u4 r* _护航9 s) U0 W. b: }+ O

( g( a1 F) C! O, I: E/ H/ D在本次采用化疗联合免疫治疗期间,因为担心免疫治疗可能引起的种种副作用,一直悬着一颗心。说巧不巧的,还真的发生两次让人迷惑的发烧,而且都是在用了O药之后。0 l; ?& _; r7 u6 s

/ i" O6 w0 G9 N: l第一次是3月29日输入100mg的O药后,4月14日妈妈去医院更换PICC膜回家时着了凉,傍晚就有些发烧,同时又因为吃的不合适引起了腹泻,按照以往服用靶向药引起腹泻的治疗经验,吃了蒙脱石散和易蒙停,发现腹泻并没有止住,依然每天傍晚发烧。我非常担心是免疫治疗引起的免疫性肠胃炎
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咨询张主任后,张主任认为免疫性肠胃炎一般不会引起发烧,建议还是先住院检查血常规和便常规,之后再确定治疗方案。虽然血检结果中白细胞和嗜酸性粒细胞也不高,但便常规显示有白细胞,还是倾向于感染引起的肠胃炎。主管医生杜保山医生一方面补电解质,一方面采用莫西沙星消炎,经过四天补液和消炎处理后一切正常,心脏彩超检查也正常,于4月24日开始进行第三个周期的化疗。7 S7 F7 v/ m5 q' |

1 M9 ^* j# d9 q6 }+ m8 N第二次发烧是在4月25日输入200mg的O药之后,前几天都没事,4月29日傍晚又开始发烧到38.2℃,4月30日和5月1日还是有点发烧,而且还有些咳嗽,是那种有痰咳不出来的感觉。虽然没有什么明显憋气的症状,我还是有点担心是否为免疫引起的间质性肺炎,或者有阻塞性肺炎
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/ e: t% j# ^% l0 @! [杜保山医生安排抽血检测,虽然第一次检测白细胞不高,但因为同病房的陪护人员前段时间感冒,把屋里很多病人都传染感冒了,我妈妈也有些咳嗽。所以杜保山医生认为还是要先采用莫西沙星消炎同时用沐舒坦化痰,尽量不要轻易采用激素处理。5月3日再次抽血检测,虽然C反应蛋白(CRP)不高,但血常规显示白细胞超标,降钙素原(PCT)也有点高,说明还是有炎症。消炎化痰处理几天后不发烧也不咳嗽了,5月9日拍CT也排除了阻塞性肺炎的可能,病灶与3月1日CT影像相比也大致同前,于5月10日顺利输入100mg的白紫,完成了第三个化疗周期。( H( g9 j2 F. `! v( l, m
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从这两次发烧处理的过程可以看出,临床医生的经验和必要的各种检测,在判断症状是否为免疫治疗副作用的过程中是多么的重要。我终于理解了Vv跟我说的那句话“看看采用免疫治疗的病友担惊受怕的样子,就知道能吃靶向药的病友是多么的幸福”。妈妈这次尝试免疫治疗能首战告捷,离不开这些“护航”的医生和朋友。
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  t* }* y( W( z) B: g6 m$ y# X" L感谢Vv版主,提醒我给妈妈安排各种必要的检测,并帮我记录每一次的检测结果,告诉我副作用的处理方案!
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感谢主管医生杜保山医生、王文婷医生,在安排住院、检查等方面提供的大力帮助,以及有效的对症处理方案!, Y1 F) e6 z* W- U- c8 N1 d* n

( B% R* U7 {8 R6 S感谢张红梅主任给予的治疗建议以及当我遇到让人迷惑的副作用时,张主任处乱不惊的临床分析!( d% r7 Z4 h7 x2 U
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展望, l# w$ M: y6 P* _8 S, M
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后续我决定借鉴NCT02501096的临床设计思路,采用抗血管生成类靶向药仑伐替尼联合O药的治疗方案,每天服用仑伐替尼8mg,每三周输一次200mg的O药,期待该方案能充分发挥免疫治疗的“拖尾效应”,获得稳定的治疗效果。
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[LV.6]超级爱粉
Nina7835  高中二年级 发表于 2021-5-27 12:54:58 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 河南郑州
母亲也是19突变 一线奥希替尼服用第二个月 期待晚些耐药 利用这时间学习前辈的治疗经验 谢谢!

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黑白糊糊2020  小学五年级 发表于 2021-5-31 21:58:32 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 江苏苏州
学习,后面早晚会尝试

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蝶舞lee  初中二年级 发表于 2021-6-1 21:38:59 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
感觉好专业的安排和处置,家里老人刚生病,真希望有好些结果,看着您的文章,希望我们也可以好好坚持

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雪景  初中一年级 发表于 2021-6-14 13:06:26 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
厉害有个会学习的家属是病人的福气。想知道你家靶向化疗能坚持10年是怎样轮换的,主页设置权限了,看不到你别的帖子

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AAA诚勇地垫  高中三年级 发表于 2021-7-14 12:46:22 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 山东济南
楼主,现在还在免疫治疗吗?副作用怎么样?现在我母亲长期卧床没有精神气了!我们也九年了,也不知道怎么弄最好

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jxcddxl  高中一年级 发表于 2021-7-14 12:59:02 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 浙江
又看到一条新的路子,学习
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[LV.3]与爱熟人
坚持必胜  高中一年级 发表于 2021-8-1 16:26:34 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 江苏苏州
Nina7835 发表于 2021-05-27 12:54
0 K6 S5 f0 i4 `2 k4 ~, u母亲也是19突变 一线奥希替尼服用第二个月 期待晚些耐药 利用这时间学习前辈的治疗经验 谢谢!

3 x1 i4 w1 x  i/ W3 c* m; X请教下,服用奥西替尼出现腿疼的副作用了吗?我父亲腿疼胃疼很厉害

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[LV.6]超级爱粉
Nina7835  高中二年级 发表于 2021-8-4 09:10:29 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 河南郑州
坚持必胜 发表于 2021-08-01 16:26
3 h8 P. @  t* E" ]* \请教下,服用奥西替尼出现腿疼的副作用了吗?我父亲腿疼胃疼很厉害

+ q: k0 W& i/ W9 U3 }. q4 m妈妈刚开始吃药时副作用很明显的就是皮疹 也有腿部无力的感觉 后来慢慢的 多吃饭多散步 皮疹慢慢消失 腿部只要每天散步 反而觉得有力了

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[LV.6]超级爱粉
Nina7835  高中二年级 发表于 2021-8-4 09:10:58 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 河南郑州
坚持必胜 发表于 2021-08-01 16:26
5 q3 w- h6 c) l2 O6 N请教下,服用奥西替尼出现腿疼的副作用了吗?我父亲腿疼胃疼很厉害
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  k; n, Q- v$ S# q+ O0 m
妈妈刚开始吃药时副作用很明显的就是皮疹 也有腿部无力的感觉 后来慢慢的 多吃饭多散步 皮疹慢慢消失 腿部只要每天散步 反而觉得有力了

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