一线靶向药联用的最新研究进展

基础概念

• 非小细胞肺癌：腺癌/鳞癌/腺鳞癌/骨肉瘤等，占肺癌人群80%
• EGFR：表皮生长因子受体，热点突变，有成熟靶向药TKIs，比如1代（易瑞沙/凯美纳/特罗凯）2代（阿法替尼/达可替尼）3代（奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼）；
• VEGF：参与血管生成的靶点之一。常用的药物有贝伐单抗等；
• 晚期或转移性疾病：临床中，一般是指ⅢB-Ⅳ期的患者；
• PFS：无进展生存期。临床研究里，一般指随机化或首次服药开始到疾病进展或任何原因导致的死亡。简单理解：PFS越久，耐药时间延缓。
• OS：总生存期。临床研究里，一般是从随机化或开始服药到最后死亡的时间。简单理解：从本次治疗开始到生命最后的时间总长。
  
  6 W5 Y( s& a! H0 G1 j
  + z2 k; C& o. o/ @# r) F

前言

# \1 G9 J: y# Q( u6 ]

靶向治疗，号称生物导弹，针对“致癌位点”进行结合，诱导肿瘤细胞凋亡。是目前最精准的治疗手段，没有之一。鉴于毒性安全及越来越多临床的支持，指南也越来越倾向于初始一线应用靶向药的治疗意见。
/ M  y2 a5 v# N/ ]& e; v: O1 |

对于EGFR突变患者，19del或21-L858R突变占到90%。一线选用什么靶向药最好呢？是1或2代耐药后序贯3代药，还是直接一线3代药物，众说纷纭。但出发点，一定是为了延缓耐药性的发生（无进展PFS增加），实现更久的生存时间（OS），以及更好的生活质量。

但标准靶向的药物有限，疗效天花板及耐药性焦虑普遍存在。如何进一步的探索，仍是医学人员及患者时刻讨论的问题。4代和其他类型新药的研发未见雏形，免疫治疗也还处于有循证的“盲试”阶段。后路暂时无望，只能当下勤劳。从初始治疗入手，也许是可行的方向之一。

$ Q8 g9 a; F2 G0 p. E. a! I

理论上，初始治疗缓解率越高，残余的肿瘤负荷越低，就越能减少肿瘤细胞的多样性，降低肿瘤细胞产生耐药细胞的速率，实现延缓耐药，减少进展带来的死亡风险，同时也让患者有更多的机会接受后续治疗，让患者活得更久。

3 i' b; U" }( [0 C- g- z" `

这也解释了为什么近几年的研究，特别一线治疗上，一直在考虑进一步的联合应用（比如易瑞沙联合化疗的III期临床研究NEJ009）。虽然联合临床有很多不理想，但是从一些分层因素PFS1、PFS2以及OS转化趋势的分析上看，还是很值得期待的。

4 M, Z. l, R8 }0 ^  f& D+ X6 o. S% ~4 J

以上的意思：我们希望，通过初始（一线）更好的方案来帮助患者更好更久的活着。

! h0 O2 r4 F5 o

贝伐+特罗凯的一线治疗，通过EGFR和VEGF双重抑制联合，是不是我们希望的更好方案？

) G2 D8 |+ W# \! X( A0 G

贝伐+特罗凯的过往临床（晚期或转移性患者）

①SAKK 19/05-Ⅱ期单臂研究：未筛选EGFR人群，未观察到更好的PFS；
0 r4 u; L! p$ T, J1 G$ x

②BETA-Ⅲ期研究：EGFR亚组分析，联合治疗对EGFR突变患者更有利；

4 c' u; G. D8 S2 S% |

③JO25567-Ⅱ期研究：EGFR突变患者的中位PFS显著改善;

+ M7 {+ `$ v0 D% U3 j

④NEJ026-日本Ⅲ期研究：一线采用联药方案有更好的PFS，但os没有优势；

' u+ Z) N& F1 _! C6 {

⑤荟萃分析：特罗凯+VEGF抑制剂显著改善PFS，但同样无OS数据支持。

吴一龙教授的ARTEMIS-CTONG1509研究

2021年8月12日，吴一龙团队在Cancer Cell上发表了重磅论文“Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study”，同样是贝伐+特罗凯的一线治疗研究。

: Z; Z/ _+ R) \, Q) ^  E/ B

中国患者，Ⅲ期临床，共311名患者入组（联药157名，单用154名），均为腺癌，入组时间2016.05-2017.07。

  z. F" Y+ ~- G+ L, t

01无进展生存PFS分析

. ?+ r/ ?" v4 l1 W" k, G% X3 W% I+ H

整体人群组PFS：贝伐+特罗凯VS 单用特罗凯

' w3 w4 x+ n$ j: O8 m

PFS亚组分析：Exon-19Del / Exon21-L858R

8 g6 ]6 J* B% C- `8 j' ~* n

试着将基线脑转移状态下Kaplan Meier预估的PFS曲线做了合并，发现：不管有无脑转移，采用单药特罗凯的曲线（棕色/红色）重合率很高，中位PFS相似。贝伐+特罗凯联药组也类似。说明特罗凯对脑转移患者有一定的疗效支持。但相比单药，采用贝伐+特罗凯联药的PFS曲线有了明显的抬升（紫色/蓝色）。说明，联药组有明显更好的无进展时间PFS，也就是更好的延缓了耐药。

3 T5 [3 ^% d3 [. I

与预先确定的患者亚组中观察到的主要分析一样，具有exon19del或exon21 L858R EGFR突变的亚组患者，中位PFS跟整体人群组结论相似：与单用特罗凯相比，贝伐+特罗凯组都获得了明显更好的无进展生存时间PFS。

& _, z; q! a- ^' T" O+ H

列表如下：

02总生存时间OS分析

* g: o+ X  e. x8 U  W6 E& ~

; e, \. o) k% Z- D

exon19del或exon21 L858R患者亚组分析的OS，联用与单用对比，无统计学差异。
- h" _/ c' l6 n5 m* x+ d" f6 \! r

! a. l7 C9 I3 R' e. N2 b' I

2021.01.08最新数据：仅记录了55%（172/31 1）的事件，OS数据仍然不成熟。

4 k2 L, [3 f/ f

9 m  }0 y2 `' W0 _: \, M  x! |+ }

图C/D，根据基线时的脑转移状态，IRC-Kaplan Meier预估的OS，p值仅为描述性。

5 S5 W: O$ e8 `% t/ q- Q
) U2 U; z" ]7 W! K& y5 U

03相似的耐药模式

" U  n) r6 U% q  ^0 f, M4 N1 c% I

! ^6 d, i7 U' ~( K1 o" b. Y6 L

联合组跟单药组患者的EGFR敏化比例/部分等位基因，都随着治疗有效下降，随着耐药上升，动态变化相似，有一致分子水平上的治疗反应。数据表明了，EGFR靶向治疗中联用贝伐，不会改变分子动力学，也就是不影响EGFR途径的抑制。

04耐药情况和后续的治疗机会

两组人群的基线突变情况相似。

1 t4 }# d& J* Z3 K  w( W% E% H3 h  I

对评估PD进展的58名患者进行冷冻cfDNA样本配对检测，尝试进一步分析合并突变情况和可能的耐药机制。在疾病进展后，57%(33/58) 的患者出现了已知的耐药机制，包括 EGFR T790M、MET等。

& Y% M* q  a* t  D
3 ?, U  ^, M: ^' J9 [' ]

与贝伐+特罗凯组相比，单用特罗凯组接受后续治疗的患者更多，接受9291的患者也更多，未知耐药机制更少。

" U; ]! H/ ~; r: ^

NCT03647592研究，回顾分析2015-2018年贝伐＋特罗凯/吉非替尼共180例，发现联药患者耐药后出现T790M的概率明显变低，耐药机制也相对变复杂了。而NEJ026研究患者中T790M突变的频率相似。

本次研究中，疾病进展PD，联药组的T790M发生率也同样比单药治疗低。不过分析样本只有58例，也没法得出较明确的统计差异（p = 0.188）。

. ]7 k5 W, p( J. ]' U" H9 c, u2 _
; u4 s' s1 F' G6 X4 G0 b. z

05生活质量QoL

与基线相比，两组相似，联合用药不会影响患者的总体生活质量。

4 ~$ B8 I( W, Z0 @

ARTEMIS-CTONG1509的临床提示

01一线贝伐+特罗凯有更好的无进展期PFS

7 Y  j* R# T+ P

特罗凯+抗血管抑制剂的临床结论高度一致，对晚期/转移性非小细胞肺癌的EGFR突变患者，一线贝伐+特罗凯可以有效延缓耐药（更好的PFS）。

02不同突变类型，可能有不同的治疗策略

普遍认为，单用特罗凯的疗效可能L858R＜19Del，但联药后的疗效可能L858R＞19Del。贝伐+特罗凯的联用，可能更适合L858R突变的患者（联药与单药差异更明显）；

也总有L858R突变的患者焦虑，觉得治疗效果跟生存期，不如19Del突变的患者。其实大家都是比上不足比下有余的样子，总有人比你运气更好，也总有人比你更糟糕。而且，L858R就真的不如19Del么？不见得：

①个体差异（身体状态/分期/合并突变情况）和不同治疗用药，结果都会不同；

②不同临床的结论，可能也不同，如日本NEJ026研究，不论是单药还是联药，L858R患者的PFS都比19Del突变患者的好。

03相同的耐药模式，可能不同的耐药机制

①相同的耐药模式

. e+ l6 C$ R3 I0 `1 t& V  m8 i2 k

EGFR靶向联用贝伐，不影响EGFR途径的抑制；

②可能不同的获得性耐药机制

( y+ m8 f2 D) H5 c

联药患者在进展PD后，出现T790M的概率变低了。虽然分析样本太少，没看到显著的统计差异，但不能排除组间获得性耐药机制的差别。毕竟，接受后续治疗机会和后续9291治疗的患者比例明显不同。
* _" v+ @$ r" \& d$ k4 d  C, n5 V

9 e( D, u2 q4 c
) B6 V* J' j3 T2 g, n! @1 s; s: B! A

04特罗凯+贝伐的生存期OS没有优势

2021.01.08最新数据仅记录了55%（172/311）的事件，生存期OS数据还不成熟。但联药组和单药组的成熟2年OS率、3年OS率都很相似。由此，我们倾向认为，哪怕后续的生存期OS成熟，生存趋势也不太可能改变。也就是，虽然前面看到显著的延缓耐药，有好的PFS，但没有转成更久的生存期OS。

1 K3 w# S5 |) C/ l

接受后续治疗的机会，特别是后续9291治疗机会的患者比例下降，可能解释了贝伐+特罗凯组延缓了耐药，但没有得到更好生存时间的原因。

05特罗凯+贝伐有利脑转移患者

2019年，Jiang等人回顾分析了208例EGFR突变NSCLC和多发脑转移患者的一线治疗资料，表明：与单用靶向药相比，靶向药+贝伐单抗可以得到更好的PFS和OS数据。

( H3 `  Y; G( p" N# o/ u! y5 V4 e& X

本次吴教授的研究中，相比单药，采用贝伐+特罗凯联药可以减少脑进展52%，更积极地延缓耐药。3年的生存OS率提高了13%，显著减少了死亡风险。联药，对脑转移患者，的确是不错的考虑方案。

其他提示
' P( r! R. d) t

# i% U- [8 E4 U6 q! C  T5 I. M

01主要的获得性耐药机制

不管是联药，还是单药，EGFR突变谱显示：获得性耐药机制主要是T790M和MET扩增。

02应该注意联合用药的毒性反应

- T: C, c2 G/ G& g& N4 d1 O; ^2 q( m# |% w, X

虽然联合用药的生活质量整体不会改变，整体毒性可控可耐受，也没有观察到新的安全事件。但也应该注意，高血压和蛋白尿在联药组中更常见。≥3级治疗相关不良事件，联合组也更高。

' N: ^0 m% ~( C" y- l- ^

03贝伐单抗的使用剂量

临床研究中，贝伐单抗的使用剂量均为15mg/kg。实际应用中：

①入组人群有特定挑选，体力状态要求ps0-1，耐受力要比普通患者要整体好得多。普通患者，是否能同样承受15mg/kg剂量用药呢？

. d' e' W, R( q5 c# X

②欧美人群的耐受力，整体比亚洲人群要更好。从输注时间上就可见一斑（欧美可能不超过30min，我们要求首次≥90min）。剂量上，我们可能更适合7.5mg/kg剂量，部分可能只需要5mg/kg剂量；

③EGFR-TKIs+抗血管抑制剂，不管NEJ026还是本次研究，都没有看到OS优势。除了联药对后续治疗机会减少的影响，是否还跟贝伐15mg/kg的长期毒性有关呢？

04一线9291在亚洲人群中的优势较少

针对晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌，9291已被批准为一线用药。但根据FLAURA研究的亚组分析，亚洲人群的一线9291治疗在生存期OS上获益处较少。哪怕是出现中枢神经系统CNS转移（脑转移），一线9291治疗的PFS获益也比全球整体数据少得多。

% N' h5 l/ x7 N: ~0 v' y' p

说明，一线的选择用药，对特定人群的获益有所不同，可能需要更进一步区分。同时，更优的治疗策略，还有很多发掘的空间和探索。

05看到和看不到的

很多结论是研究者想让你看到的。结论没看到的部分，可能也需要注意。比如上述第4点的亚洲人群受益，在正式信息中很难被提到。但本次吴教授的文章中特别提到了。

3 i5 b  D2 l: J8 A7 P

结论

4 {! w' R7 n6 N2 e

一线贝伐+特罗凯的方案，对脑转移患者的生存有明显改善提高。对其他人群也有延缓耐药的帮助，短期优势明显，目前尚未看到长期整体的优势。

5 `+ i, s1 _3 H, o( r
5 e+ y6 `3 i$ b3 i" N! ]& ]

学习啦，以前这点一直迷茫，总觉得即使获益几个月，但是病人和家庭整体承担的压力也很大，经常性折腾去医院多换几个月到底值不值

来自安卓APP客户端