类器官锁定用药，双案例了解“替身试药”

作者：许柯
, d: @' r6 B- x
先前与癌共舞论坛版主申医生曾撰写过一篇文章介绍了一种正在探索阶段的检测方式——肿瘤类器官药物筛查（点击阅读原文），运用这种检测手段可以给医生及患者提供具有参考性的化疗药物或靶向药物的用药建议。
6 u  G6 w3 ?" z& B( k
- m9 \3 v% d2 O文章出来后有很多患者朋友表示比较关注该技术在临床中的实际应用。在本文中，将首先给大家介绍一下什么是肿瘤类器官药物筛选，再通过两个临床案例来看看该技术的应用价值究竟如何。
( a0 `: U. O( R) g# [7 N  r' e

什么是肿瘤类器官药物筛选？

# l0 V! Y# u# O: n5 H类器官是一种体外培育而成，具备三维结构的微器官；与体内高度相似的遗传学背景及组织学特征；拥有类似真实器官的复杂结构，并能部分模拟来源组织器官的生理功能；通过模拟内源环境进行组织生物学、发育再生、疾病建模、器官移植技术改良、药物发现/疗效评估以及毒理学的研究。
+ f2 [* q+ H( ~5 D' y% A$ v
通俗点说，就是在体外构建一个类似体内的器官环境，再针对性的给药，就可筛选出哪种药物最适合该环境的治疗，从而给予患者一定的用药参考。
) q. P  z$ p& F5 r
从患者身上获取含有肿瘤细胞的肿瘤组织或体液（癌性胸腹水），在体外培养扩增为能够还原体内肿瘤遗传学与肿瘤生物学特征的“患者替身”，就是肿瘤类器官。

2 M8 Y  a: j0 l# u+ X) U" Z对肿瘤类器官进行药物敏感试验，便能筛选出合适的药物，在制定药物治疗方案上提供科学依据，提高化疗及靶向药物的有效性。同时，“替身”试药也可以在一定程度上减少耐药风险和试药成本，为 “多药选用”和“无药可用”的患者争取宝贵的治疗时间。
! w$ w1 B+ a! j

8 v, s, T' n  @. e

肿瘤类器官药敏检测的临床应用案例

) G- G( ~' H/ c! k4 k了解肿瘤类器官药物筛选之后，我们再来看看它在实际中的应用效果到底如何。
3 c# n+ O: Z- {5 a
案例一：56岁肺癌脑转移患者
2 ?2 s6 |& l3 ~: ^  o
基本信息

男性，56岁，PS 1分
2020-06-17因“头晕、呕吐1周”于陕西安康市中医院就诊
- X. J/ l8 n% l- p( A既往史：无高血压、高脂血症、冠心病，无肝炎史，无结核史，无手术史，无过敏史
( _, M, y* c+ i3 p0 k家族史：其女患甲状腺癌
个人史：退休人员，否认吸烟嗜好，否认饮酒嗜好
8 t( Y0 V' W8 t0 @- L/ B3 n+ L5 a0 }
诊断及检查
  c5 i4 U, W9 l4 {- ~) A4 U/ T% A
; {& f0 t3 t! C2020-06-29安康市中医院查头颅MR：右顶叶、侧脑室后角占位及左侧海马、 右侧小脑半球异常信号，考虑脑转移。
+ n7 b8 b; f2 ]# m, |$ K) |) E

5 J6 U* q7 w- Q1 H
2020-06-30行胸部CT：右下肺肿物、大小5.0*4.8cm，考虑恶性肿瘤，双肺多发结节、考虑转移，心包积液、双侧胸膜增厚。

2020-07-06于空军军医大学第一附属医院行支纤镜检查病理：（右下肺叶背段）非小细胞肺癌

1 Y! z% Z; W6 r8 @2020-07-14于广东省人民医院行锁骨上淋巴结活检，病理：腺癌。免疫组化：PD-L1（22C3）（TPS 40%）
" w& k  `6 F; j6 j9 o
( ~8 r1 Q7 Y6 e6 s2020-07-14腰椎穿刺：(脑脊液)可疑癌细胞
" @; I1 m- o) \4 q/ i$ L
0 @/ q) }8 v0 x# n/ I2 |2020-07-21 NGS结果回报：
; u5 N. b! {5 |2 _8 i

, i- |9 i; m) s7 q6 _
7 M& _. j  p3 A) B8 s! f最终确诊该患者为右下肺腺癌cT4N3M1c（多发脑、脑膜）IVB期，基因检测结果为：EGFR 21号外显子L858R突变，MET 基因拷贝数扩增 CN 5.0。

) m7 X% U0 `6 M$ v3 d6 ~: D3 S2 ~  c治疗过程

2020-07-21开始一线奥希替尼 80mg qd治疗 。
, R: P. u' {) l" ?) o' v
8 ^  [- q) Y5 }6 d2020-07-22因胸闷B超定位大量心包积液，07-23 IV度转氨酶升高；予行心包置管引流，心包积液病理：腺癌。

予停奥希替尼4天，心包积液引流后转氨酶迅速下降，考虑转氨酶升高与心包填塞致肝淤血、脾亢进有关。肝功能恢复后继续奥希替尼治疗 。

2020-08-05因头晕症状加重，PS=3分，复查头颅MR及胸部CT，肺部病灶稳定，颅内病灶增大，总体疗效SD(+11.9%)。

此前，患者已分别于7.14、7.22、7.25、7.27采集了淋巴结和心包积液进行类器官的培养。直到8月5号，患者奥希替尼单药服用仅两周就出现颅内病灶进展并且PS评分达到了3，所以患者根据类器官药敏检测的结果将治疗方式更换为奥希替尼联合赛沃替尼（曾用名：沃利替尼）的双药治疗。
( |( N& y) f5 a$ ~: t

类器官药敏结果提示：奥希替尼+赛沃替尼组合敏感

在双药治疗一周后，患者体内各病灶均大幅减小，在双药使用后一个月后达到PR，双药使用3个月病情持续缓解，各项指标回落至正常范围，患者体感也有显著提升。

治疗过程中影像变化（1）

* t0 Y3 V3 F1 N& j

治疗过程中影像变化（2）

8 O+ Y6 d; \! v- F: V% h% {' j: \

治疗过程中肿瘤标志物变化

+ b  S! G; }0 n" ~  k) R案例分析
2 X$ q1 E3 M2 z: X, g+ g
此病例为EGFR突变伴原发c-MET扩增的患者，在一线选择标准的奥希替尼治疗后疾病出现进展，患者选择进行类器官药敏筛查，根据筛查的结果得出结论：对于EGFR突变伴原发c-MET扩增的患者，双靶向联合治疗效果优于单独EGFR-TKI。因此患者选择使用奥希替尼联合赛沃替尼进行后续的治疗。经过一段时间的治疗发现类器官药敏筛查的结果判断准确，患者获得良好的治疗效果，病灶持续减小，病情达到PR，患者自我感觉良好。

可见，对于晚期多线耐药后无药可用的患者，基因检测提示可能的耐药信息，通过类器官药敏筛查可以找到一些更精准、合适的用药方案，为患者的后续治疗提供一定的参考。

值得一提的是，该患者在行类器官药敏试验时选择了多部位样本的检测，这样得到的结果相比单一部位的样本会更加全面、准确。


案例二：70岁鼻咽癌、肺腺癌二重癌患者

基本信息
! Q9 ~7 t- J/ \( I2 O
( m3 x5 r* c1 s7 a: y( @$ h女性，70岁，因面部皮疹3年，左颈部肿物1年余，于2019年8月至某大型三甲医院耳鼻喉科就诊。
6 _/ n) X5 u* y  i
6 b- E* x" P$ O  u5 s+ B. j诊断及治疗过程

初步鼻咽镜检查示左侧鼻咽部新生肿物，咽隐窝消失；鼻咽部MRI进一步检查发现鼻咽部肿物、颈部淋巴结肿大，高度怀疑鼻咽癌；送病理检测，诊断结果为（左侧鼻咽部）未分化型非角化性癌。
5 g1 p+ b9 j' Z# a, g6 ]7 ^
4 |6 s" \% U. y: B由于患者有面部皮疹、肌无力等症状，考虑是肿瘤相关性皮肌炎。同时还伴有多种肌酶升高，非鼻咽癌典型表现。于是对患者进行全身PET检查发现肺部结节。
( Y2 V. r4 r4 N, k7 z/ L6 g0 f
经MDT多学科会诊制定诊疗方案，拟定先进行肺结节手术明确肺结节性质，再开始肺结节的针对治疗及鼻咽癌综合治疗+放化疗的治疗方案。

$ \1 s' g7 x$ }# C. K2019年8月16日，患者在全麻下行单孔胸腔镜下左侧胸腔探查、左上肺楔形切除、左上肺叶切除、纵膈淋巴结清扫术。病理诊断提示肺部肿瘤为肺腺癌（pT2aN0M0 IB期），即患者患的是二重癌。后续肺部组织基因检测结果发现EGFR基因21外显子上的L858R突变。
; o% m% c5 O, C" I

: v0 H" J5 f: G1 S9 r# m最终精准诊断结果为：
& D1 d0 J3 A7 W2 {. S# d0 ^
1. 鼻咽癌（cT3N2M0 III期）；
2. 肺腺癌（pT2aN0M0 IB期 EGFR突变）；
3. 肿瘤相关性皮肌炎 ；
% T- H" d6 R9 N5 d9 f4. 肝功能受损。
+ L' d' C6 X- I% c( A# B9 M9 J
9 a+ {( x3 e% ?8 w; _由于患者术后出现胸腔积水、感染等并发症，无法立即启动鼻咽癌综合治疗。
; ~2 I$ T6 a5 h  S
7 ~, t5 e0 I4 j& }7 M为后续制定精准的治疗方案，在进行肺癌手术的同时，已取患者鼻咽癌标本，送检类器官药敏检测。药敏检测结果显示吉非替尼IC50最低。
' i1 r; M& C+ ?% a6 P

5 S7 U" {0 ]2 W/ ^- ?综合类器官药敏检测的结果，患者在术后第10天开始口服吉非替尼治疗。

吉非替尼单药治疗6周后，患者面部皮疹消失，肝功能恢复，鼻咽部肿物缩小，肺部其他结节无进展。

案例分析
! }4 Y0 f: j/ ?4 u
0 Z0 o$ x  `( H$ B' V5 K6 Q该案例患者为鼻咽癌和肺腺癌双重癌，面对这种罕见情况，往往没有指南指导也没有足够的经验参考。因此，对于治疗方案的选择需要更加谨慎的判断。
% O8 \6 e8 U3 S
  _; d* n. C6 `! P6 t* ?在基因检测结果得到EGFR基因21外显子上的L858R突变后，再选择鼻咽癌类器官药敏检测得到吉非替尼敏感度最高，两者互相映证了彼此的结果。可见，类器官药敏检测不仅能为单一癌种的疗效提供参考，对于二重癌这种罕见的情况也具有重要的参考价值。此外，类器官药敏检测无需在两个原发部位取样，因此可节省一次的取样时间和医疗花费。
/ x$ [& d$ w1 u. P& `0 b9 D0 @
' A' P* _2 V& y$ X! i) ^4 @3 W

总结

$ F# K; V" k, y) A肿瘤类器官药物筛选技术作为正在探索阶段的检测方式，对于早期多药可选患者、晚期多线耐药患者及难治罕见肿瘤患者，类器官药敏筛选都具有一定的参考价值。
' i( g0 v7 `; K+ Q( e, S
. T4 P6 U& d2 Z  C% L0 o, H与基因检测进行比较，两者都能在患者的诊断和治疗过程中提供一定的参考，但两者在临床意义上却有不同的侧重，基因检测可以给予靶向及免疫治疗的用药参考、提供预后信息和在研靶点信息，为遗传风险作出评估；而类器官药敏检测则是更加精准的用药参考，包括单靶向药、单化疗药或是联合用药。少量样本完成的类器官药敏检测，可以为患者提供临床用药指导，实现个体化精准治疗，减少用药副作用，改善生活质量，提高生存机会。

. u4 i9 l/ V0 S6 L: U如果说基因检测是指南针，给患者指明用药的方向，那么肿瘤类器官药物筛选则像是信号弹，当你真正陷入绝境时，也许它能为你带来一线生机。

怎么样才能够进行自己的类器官的培养