三代ALK抑制剂——劳拉替尼

劳拉替尼(lorlatinib)是一种新型、高效、可渗透血脑屏障的选择性ALK抑制剂，劳拉替尼由美国辉瑞(Pfizer) 制药有限公司研制，是第三代治疗非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)新药，具有对间变性淋巴瘤激酶( anaplastic lymphoma kinase,ALK)和c-ros原癌基因1(c-ros oncogene 1, ROS1)双重受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)强抑制作用，用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制药治疗，如第一代ALK抑制药克唑替尼(crizotinib)或第二代ALK抑制药塞瑞替尼(ceritinib)和盐酸阿来替尼(alectinib)等,但病情继续进展的ALK阳性和(或) ROS1 阳性转移性NSCLC患者。

2 e! [# V6 E1 D: d5 ^用于治疗 NSCLC 的劳拉替尼是间变性淋巴瘤激酶(ALK) 和 c-ros 原癌基因 1( ROS1) 双重受体酪氨酸激酶(RTK) 抑制药。 其中，ALK 是含 1620 个氨基酸的蛋白质，与受体酪氨酸激酶同属于胰岛素受体激酶家族成员之一，由跨膜和胞质酪氨酸激酶结构域组成，在各种恶性肿瘤细胞中，ALK 有异常表达。 NSCLC 中的 ALK 突变主要由 ALK 基因与棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)的融合引起的，EML4-ALK 融合体能诱发一系列下游通路相关信号激活，起到致癌驱动因子的作用，导致 NSCLC 发生。

! U6 V* `, p: z& {% I9 nROS-1 是另一种受体酪氨酸激酶，其进化过程与 ALK 密切相关，两者在激酶结构域内有 49％氨基酸序列的同源性，ALK 是 NSCLC 治疗的重要靶点。 劳拉替尼是 ALK 和 ROS1 新型可逆性三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP) 竞争性抑制药，通过扰乱 ALK 和 ROS1 介导的信号通路，抑制 ALK 和 ROS1 在 NSCLC 细胞的过度表达，达到抑制 NSCLC 增长的作用。

, B* L! u" F0 M- D( ]6 F9 b劳拉替尼对野生型 ALK 抑制常数(Ki) 为<0.07 nmol•L－1，活性高于克唑替尼、塞瑞替尼和盐酸阿来替尼；对克唑替尼耐药的 ALK 的突变体，包括有高度耐药性的 ALK 抑制药 G1202R, 仍有很强的抑制活性，Ki 为 < 0. 9 ~ 1.0 nmol•L－1。 在转化为过度表达耐克唑替尼的 ALK 突变体 G1269A 和 L1196M 的肺癌细胞系及从患者携带耐克唑替尼、塞瑞替尼或盐酸阿来替尼突变体分离的细胞系中，劳拉替尼的抑制作用均优于克唑替尼。
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不良反应：在劳拉替尼的Ⅱ期研究中，所有患者的不良反应发生率为95%，多为1级或2级，可通过延迟给药，减低剂量和标准临床治疗进行干预。最常见的不良反应是高胆固醇血症、高甘油三酯血症和水肿。

适应证：劳拉替尼片剂适于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性 ( ALK＋ ) 转移性 NSCLC,并经过克唑替尼和至少其他治疗肿瘤转移的 ALK 抑制药或首先使用盐酸阿来替尼(alectinib) 或塞瑞替尼 (ceritinib) 治疗肿瘤转移性疾病后出现疾病进展的(NSCLC) 。 本适应证是根据临床试验研究获得的患者对肿瘤的应答率和应答的持续时间而加速审批上市的；此适应证后继批准有待于验证性临床试验研究的获益验证和描述。

图1 劳拉替尼化学式

. \! d; Y/ n+ r/ h( y 劳拉替尼说明书.pdf (1023.06 KB, 下载次数: 137)

2022-5-26 10:33 上传

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参考文献
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