奥拉帕尼使用说明书

通用名称：奥拉帕尼

英文名称; olaparib

成份主要为;

性状：

作用类别：

药物过量：

规格：50 mg

贮藏：贮存在25oC(77°F)，外出允许至15-30oC(59-86oF)[见USP控制室温]
奥拉帕尼不应被暴露至温度大于40oC或104oF。如怀疑已被暴露于温度大于40oC或104oF不要服用。

是否处方;处方

药理毒理：
未曾用奥拉帕尼进行致癌性研究。
奥拉帕尼在一项体外染色体试验在哺乳动物CHO细胞和在一项体内大鼠骨髓 微核试验是致染色体断裂。这个致染色体断裂性与这个致染色体断裂性与奥拉帕尼的主要药理学结果基因组不稳定性一致和表明对人中遗传毒性潜能。奥拉帕尼在细菌逆向突变(Ames)试验没有致突变性。
在一项生育力研究中，雌性大鼠接受口服奥拉帕尼在剂量0.05，0.5，和15 mg/kg/day共至少14天从交配前至妊娠的第一周，在剂量直至15 mg/kg/day(母体全身暴露在推荐剂量人暴露(AUC0-24h)约11%)对交配和生育力无不良影响。
在一项雄性生育力研究中，奥拉帕尼在大鼠口服剂量直至40 mg/kg/day(有全身暴露在推荐剂量人暴露(AUC0-24h)的约7%)至少70天奥拉帕尼治疗后对交配和生育力没有影响

药代动力学：

吸收
奥拉帕尼通过胶囊制剂的口服给予后，迅速被吸收有峰血浆浓度典型地在给药后1至3小时间实现。用多次给药无明显积蓄(积蓄比值1.4 – 1.5对每天2次给药)，3至4天内实现稳态暴露。
有限数据提示在跨越剂量范围100至400 mg，奥拉帕尼的全身暴露(AUC)的增加低于正比例但跨越试验PK数据是变异的。
与一种高脂肪餐共同给药显示吸收速率(Tmax延迟2小时)，但不显著改变奥拉帕尼吸收的程度(均数AUC 增加约20%)。

分布
单次400 mg剂量奥拉帕尼后奥拉帕尼在稳态时有一个均数(±标准差)表观分布容积167 ± 196 L。在血浆浓度实现在400 mg每天2次给药后奥拉帕尼的体外蛋白结合是约82%。

代谢
在体外，CYP3A4被显示是主要负责奥拉帕尼代谢的酶。
口服给予14C-奥拉帕尼至女性患者后，未变化奥拉帕尼占血浆中循环放射性的多数(70%)。它被广泛地代谢在尿和粪中未变化药物放射性分别占15%和6%。代谢多数归咎于氧化反应与产生一些组分进行随后葡萄糖醛酸或硫酸结合。

排泄
单次400 mg剂量奥拉帕尼后观察到一个均数(±标准差)末端血浆半衰期11.9 ± 4.8小时和表观血浆清除率8.6 ± 7.1L/h。
单次剂量14C-奥拉帕尼后，在7天收集期间86%给予的放射性被回收，44%通过尿和42%通过粪。物料的多数作为代谢物被排泄。
根据来自专门致力肾受损试验初步数据，当奥拉帕尼被给予有轻度肾受损患者(CLcr = 50-80 mL/min; N=14)与有正常肾功能患者比较(CLcr >80 mL/min; N=8) 奥拉帕尼的均数AUC和Cmax分别增加1.5和1.2-倍。在有CLcr < 50 mL/min患者或在用透析患者没有数据。

药物相互作用
在体外，奥拉帕尼是CYP3A4的一个抑制剂和在临床上实现的更高浓度是CYP2B6一种诱导剂。奥拉帕尼对其他CYP同工酶产生很小无抑制作用。体外研究曾显示奥拉帕尼是CYP3A4的底物。
根据来自一项药物-相互作用试验数据(N=57)，当奥拉帕尼是与伊曲康唑，一种强CYP3A抑制剂联合给予时，奥拉帕尼的AUC和Cmax分别增加2.7-和1.4-倍。用基于生理学药代动力学 (PBPK)模型模拟提示一个中度CYP3A抑制剂(氟康唑)可增加奥拉帕尼的AUC和Cmax分别2-和1.1-倍。
根据来自一项药物-相互作用试验数据(N=22)，当奥拉帕尼与利福平，一种强CYP3A 诱导剂联用给予时奥拉帕尼的AUC和Cmax减低分别87%和71%。用PBPK模型模拟提示一种中度CYP3A 诱导剂(依非韦伦)可能减低奥拉帕尼的AUC和Cmax分别50 – 60%和20 – 30%。
体外研究曾显示奥拉帕尼是P-gp的底物和BCRP，OATP1B1，OCT1，OCT2，OAT3，MATE1和MATE2K的抑制剂，不知道这些发现的临床相关。

适应症：
Lynparza是一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂适用在有害的或被怀疑有害的生殖系突变的BRCA(当用FDA批准的测试检测)晚期卵巢癌曾被3种或更多化疗既往线治疗患者为单药治疗。(1.1)
这个适应证是根据客观反应率和反应时间在加速批准下被批准的。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中确证和临床获益的描述。

用法和用量：
(1)推荐剂量是400 mg每天2次。(2.2)
⑵ 继续治疗直至疾病进展或不能接受的毒性。(2.2)
⑶对不良反应，考虑治疗剂量中断或减低剂量。

不良反应：
⑴在临床试验中最常见不良反应(≥20%)是贫血，恶心，疲乏(包括乏力)，呕吐，腹泻，味觉障碍，消化不良，头痛，食欲减退，鼻咽炎/咽炎/URI，咳嗽，关节痛/肌肉骨骼痛，肌痛，背痛，皮炎/皮疹和腹痛/不适。(6.1)
⑵最常见实验室异常(≥25%)是肌酐增加，红细胞均数体积升高，血红蛋白减低，淋巴细胞减低，绝对中性粒细胞计数减低，和血小板减低。

禁忌：无

注意事项：
1、骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病
在一项奥拉帕尼单药治疗单臂试验，在有有害的或被怀疑有害的生殖系BRCA-突变的(gBRCAm)晚期癌患者在6/298(2%)纳入患者曾被确证骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病(MDS/AML)。在一项随机化安慰剂对照试验，有晚期卵巢癌患者用奥拉帕尼治疗MDS/AML发生3/136(2%)。总体而言，在22/2,618(<1%)用奥拉帕尼治疗患者报道MDS/AML。MDS/AML病例的多数(17/22例)为致命性，而发生继发性MDS/癌-治疗相关AML用奥拉帕尼患者治疗时间变动从<6个月至>2年。所有患者以前有化疗用铂剂和/或其他DNA损伤剂。
基线完全血计数测试在基线时和其后每月。直至患者以前化疗(≤CTCAE级别1)所致血液学毒性已经恢复前不要开始奥拉帕尼。对延长的血液学毒性，中断奥拉帕尼和每周基线血细胞计数直至恢复。如果4周后水平没有恢复至 CTCAE级别1或更低，介绍患者至一位学员学家为进一步研究，包括骨髓分析和血样品为细胞遗传学。如果确证是MDS/AML，终止奥拉帕尼。
2、肺炎
用奥拉帕尼治疗患者<1%发生肺炎，包括致命性病例。如果患者存在新或恶化的呼吸症状例如呼吸困难，发热，咳嗽，喘息或发生一个放射影像异常，中断用奥拉帕尼治疗和及时开始调查研究。如果确证 肺炎，终止奥拉帕尼。
3、胚胎-胎儿毒性
当给予至一例妊娠妇女奥拉帕尼可致胎儿危害。根据其作用机制和动物中发现。在大鼠中奥拉帕尼致畸胎性和致胚胎-胎儿毒性。在暴露低于接受推荐人剂量400 mg每天2次暴露时。如患者当用此药时成为妊娠，忠告患者对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。
忠告有生殖潜能女性同时用奥拉帕尼避免成为妊娠，如正在考虑避孕方法，治疗期间和奥拉帕尼末次剂量后至少1个月使用有效避孕[见特殊人群中使用

孕妇及哺乳期妇女用药：哺乳母亲：终止治疗或终止哺乳

儿童用药：尚未在儿童患者中确定奥拉帕尼 的安全性和疗效

老年患者用药：
在奥拉帕尼的临床研究纳入735例有晚期实体肿瘤患者[其中多数(69%)有卵巢癌]接受奥拉帕尼 400 mg每天2次作为单药治疗，148例(20%)患者是年龄 ≥65岁。不管除了CTCAE ≥3的不良反应被报道年龄≥65岁患者(53.4%)比<65 岁患者(43.4%)更频，没有个别不良事件或全身器官类型解释观察到差别，安全性图形相似。

药物相互作用：
⑴ CYP3A抑制剂：避免同时使用强和中度CYP3A抑制剂。如不能避免抑制剂，减低剂量。(2.3，7.2)
⑵CYP3A诱导剂：避免同时使用强和中度 CYP3A诱导剂。如中度CYP3A 诱导剂不能避免，被认识到减低疗效潜能。

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