恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

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2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
: R5 h5 Q7 _( f. z; y6 H' z*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
4 Y! G( t8 q5 T2 C*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
+ x) E9 ]# ]) O: k! b*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
# \1 x+ d; {* X6 y" z+ [; {结果
# k& ~$ v" t$ ?' n*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况
2 ?. @9 W( k* B. y# `1 n
24例颅外实体瘤患者的瀑布图
3 @8 x% ~8 c7 R, w8 U- c6 q8 Y*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
7 V: W9 ?) |" x5 ?2 N) k2 o*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
*24位患者中位肿瘤降低了60％。
: ~1 Q3 P6 L8 }* H3 y4 A) {1 ^
/ r3 }- I. T& Q2 _/ ~% ?/ R( S数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
# J+ i5 b! ^! K7 u2 T+ ?& J
  a  H" ~- q$ ?; {. `* A+ H颅内活性
( d& p& F! D3 e' n1 m4 l在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。

& ~4 ^7 R) o" i; V4 R剂量
, \2 `1 h# S+ U- X0 i& V; R空腹或随餐
成年人每天一次600mg
- j) x! }* \5 h6 U% Q≥12岁的儿童和青少年
" @  k3 T  E7 O8 k( ?) K, Q, p3 x表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
副作用
（ALKA-372-001或STARTRK-1）
( \) V* h* p2 V* n
" U, p4 Z; y/ G  P) O7 C
! A1 M+ C# q7 y/ d# `8 Z参考文献
+ Q1 x2 `; v9 C, _Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
" E1 z! w8 E+ t, |: o- `S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
A. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.