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副肿瘤综合征,也称副癌综合征(paraneoplastic syndromes,PS),是肿瘤分泌的一些生物活性物质,所引起的一系列神经、内分泌、胃肠道、皮肤、肾脏、血液、骨骼等系统或器官的症状,也就是说,肿瘤可能在不转移的情况下,通过分泌物影响远端的器官出现病变。副肿瘤综合征不是原发肿瘤或转移病灶直接浸润造成的,也不是常说的由感染、放化疗、营养障碍等肿瘤非转移病,而是一种更为少见、复杂的临床表现。在肿瘤患者中,副肿瘤综合征的发病率<1%,多见于肺癌(特别是小细胞肺癌)、乳腺癌、卵巢癌患者人群。
4 W6 v( C7 s6 P/ q目前副肿瘤综合征的机制研究中,可以明确的是副肿瘤综合征通常与免疫异常有关,也有一部分发现与代谢异常有关。其中大多数副肿瘤综合征会对神经系统造成损伤,出现神经系统疾病或者其他器官疾病伴有神经疾病。因此,副肿瘤综合征也有一种狭义的说法,即神经系统副癌综合征(paraneoplastic neurological syndrome,PNS)或癌性非转移性神经疾病。
" m) M# A% i, W3 U尽管发病率低,但副肿瘤综合征在临床上并没有被忽视,因为它有可能造成严重而持久的神经功能缺失。同时,副肿瘤综合征不一定与肿瘤同步进展,当肿瘤在隐匿阶段时也有可能出现副肿瘤综合征,对于早期诊断、根治肿瘤具有重要意义。肿瘤患者则要避免将副肿瘤综合征和药物副作用、病情进展的症状相互混淆。 - a/ S* m! j/ b! }) S5 N) X
一、神经系统副肿瘤综合征 7 I6 p( h, d! r3 k
发病机制:肿瘤细胞表达与正常神经系统相似或相同的抗原,免疫系统识别并产生对应的抗体,这种抗体对抗肿瘤的同时也会攻击自身神经系统。这种机制决定了神经系统副肿瘤综合征是一种自身免疫性疾病。
3 d3 `) J; G" U0 z其中,抗神经元抗体是发病过程中最重要的角色,可作为诊断指标,在患者血清或脑脊液中检测到。常见的有Hu 抗体、Yo 抗体、Ri 抗体、CV2 抗体、 Tr 抗体、Ta 抗体、CAR 抗体、VGC 抗体、Amphiphysin抗体等。不同的抗体可能对应不同的症状,并揭示或预测不同的肿瘤类型。
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1.小脑变性 副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration,PCD),最常见于小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤。特征症状为躯干和肢体共济失调、构音障碍、眼球震颤。通常起病为亚急性,在数周内进展到全小脑;也有急性的病例,在数日或数小时内迅速进展。
w1 k3 L0 k( H( _. X0 `2 G患者血清中可能检出抗Yo抗体、抗Hu抗体及抗Ri抗体。
5 F" W- f2 s* K* i2. Lambert-Eaton 综合征 肌无力综合征(Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome,LEMS),多见于小细胞肺癌。特征症状为肢体近端及躯干无力、病态疲劳、肌肉短暂用力收缩后肌力增强,持续用力后又下降,自主神经症状为口干、便秘、阳痿及出汗异常。大部分患者血清中含有VGCC抗体。
7 x) Y+ T+ b: _* w! e/ k+ Z! U0 p7 m3.重症肌无力 重症肌无力(myasthenia gravis,MG),多见于胸腺癌,也可能与乳腺癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤并发。临床上,有15%的重症肌无力患者属于副肿瘤综合征。特征为肌肉易疲劳,如眼肌无力、吞咽困难。MG常常在晨起或休息后症状减轻,下午或劳累后加重,“晨轻暮重”是其显著特点。
3 f2 T9 b2 x8 N& i4.副肿瘤性肌病 多发性肌炎(polymyositis,PM)与皮肌炎(dermatomyositis) ,多见于肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、消化道肿瘤。主要表现肢体近端肌无力、吞咽困难、受累肌肉疼痛、肌张力下降、皮疹。
2 N' W$ X9 k% `皮肌炎可能在肿瘤数月甚至数年前出现,皮肤病变进展迅速。因此,皮肌炎患者应定期体检、筛查恶性肿瘤。
皮肌炎皮肤表现多种多样 (图片来源:CSDCMA皮科时讯论坛) 8 W5 \6 Z+ s' q8 d$ s, j
有关的特异性抗体为Mi2、Jo1、SRP 。
! K) {$ v( f2 |) ?- U8 b+ C5. 斜视性眼震挛-肌阵挛综合征 简称眼-肌阵挛(paraneoplastic opsoclonus—myoclonia,POM),多发于小细胞肺癌、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌。表现为与注视方向无关的双眼杂乱运动等眼球异常运动,睡眠时也会存在。与Hu抗体、Amphiphysin抗体可能有关联。
(图片来源:副肿瘤综合征的最新进展国外医学(老年医学分册)(02),86-90) ) O; X( n; H, T! @3 d( Y* I
二、内分泌副肿瘤综合征 3 }, P9 E {# x4 K1 X. R+ \$ a
发病机制:肿瘤所分泌的激素作用与靶器官引起的内分泌功能紊乱。
! i h* r4 e' M1. 抗利尿激素异常分泌综合征(SIADH) 由于抗利尿激素异常分泌或异位分泌所致,常见于小细胞肺癌。临床表现为血钠快速降低,低钠血症,低尿素氮、低尿酸血症并发,出现恶心、呕吐、精神失常,严重时会惊厥、昏迷甚至永久性脑损伤。
' q$ G# ?' a* F2.高钙血症 肿瘤产生异位甲状旁腺激素或肿瘤骨转移导致,常见于多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌。全身及各系统均有症状表现,常见的有厌食、恶心、便秘、多尿、肌无力、癫痫、嗜睡、神智不清、心律失常、昏迷等。 : {9 d+ k$ C" Q$ w" ]
3.库欣综合征 肿瘤分泌促肾上腺皮质激素所致,常见于小细胞肺癌和支气管类癌。临床表现类似糖皮质激素副作用,如向心性肥胖、满月脸、高血压等。 0 T, d4 M* d" f# s
4.低血糖症 肿瘤分泌胰岛素类似物或肿瘤过度消耗葡萄糖导致,常见于间皮瘤、神经纤维瘤、血管内皮瘤等。临床表现为出汗、饥饿、心慌等。 ' d# {% P& V& N% l# H6 D# y+ a
三、诊断与治疗 ) U' I" ^" N& h8 D
是否为副肿瘤综合征; 寻找原发病灶; 肿瘤治疗及对症治疗。 $ j- o# x8 I4 x9 b
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确诊神经性副肿瘤综合征:
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①典型的综合征(小脑退化、边缘叶脑炎、脑脊髓炎、感觉神经元病、斜视眼阵挛一肌阵挛)表现,有已经确诊的肿瘤,并且5年内神经系统症状不断进展; " H& K7 j) G$ h8 A7 |" y# C3 \1 ^+ y
②非典型综合征表现,但在肿瘤治疗后症状有明显改善;
4 |! Y- h5 R% P$ V2 j③非典型综合征,已经确诊或五年内确诊肿瘤,抗神经元抗体阳性;
$ A4 j' N3 |" I8 f Y7 e5 x④典型或非典型神经系统综合征,未发现肿瘤,具有高度特异性的抗体(抗-Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2或amphiphysin)。 6 Y+ O5 h5 f/ Q* {# ~- Y7 ]5 Q
疑似神经性副肿瘤综合征: + N8 Y; J0 u- p9 U4 A. `
①典型的综合征,肿瘤高危人群,未发现抗神经元抗体;
% Z% b/ Y3 K+ I5 f% w8 a②不伴肿瘤的神经系统综合征(典型或不典型)。具有相对特异性的抗神经元抗体; 0 [; X# N( ~/ r8 _* W8 r# s+ J) b
③有已经确诊的肿瘤,非典型综合征综合,但2年内神经系统症状不断进展,没有抗神经元抗体。
9 M' {" K9 g" w7 s* v对于副肿瘤综合征尤其是神经症状,目前尚无特效疗法,主要以肿瘤治疗为主。对于其免疫应答机制的研究尚不全面,因此免疫调节疗法的效果有限。虽然副肿瘤综合征与肿瘤的进展并不一定同步,但具有副肿瘤综合征的患者大多能从有效的肿瘤治疗中获益。 * F' W5 `9 m* k: m* V3 T- e. c0 U
神经症状从出现到造成神经损伤进展很快,一旦造成不可逆损伤或神经死亡将严重影响预后。因此,当肿瘤高危人群或肿瘤患者突然出现上文提到典型神经症状,需要迅速的诊断和纠正,避免延误副肿瘤综合征的治疗。
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