HER2与乳腺癌、肺癌的关系

: I3 B2 s/ n% J/ z5 @$ J作者：潜水
! x" r% j4 Z$ t9 Q, E* D* `
  Q/ v9 B5 T9 I# t% e
: Z6 b! ~, P/ K, O  ^$ F
一、 什么是HER2？

4 ?  y+ M/ F$ Q

2 l' t# M" M& W要知道，肿瘤不是凭空产生，而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西：
& }# P' R* G3 K$ P, b$ r

$ x" a8 |  ?) v9 S
1. 原癌基因
( m4 l! n8 f  y; ?
3 I- P, q7 t. J

, n& \8 E1 U) I! K就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育，控制细胞的正常分裂，是会产生癌变的基因。



* g3 V  _, m. }% E2. 抑癌基因
) Q# d/ F# o( G0 m7 U. r. p7 `  ^2 p
/ U+ M, o( e8 t9 Q

就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂，具有潜在的抑制癌变的作用。
" _  [6 {( s4 \0 }4 D; w. q4 a
  Y% B5 l; [" X" q
0 o8 Y' f9 I# [0 g; o8 G; a
人体的生理过程，就像驾驶汽车一样：油门和刹车要共同配合、相互制约，来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下，两组基因之一发生突变、扩增，都有引发癌症的可能。


  _3 @2 i& v0 l
. W4 m" ^4 P( p/ Q$ ^而人类表皮生长因子受体-2（HER2），全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”，就是原癌基因这个大家族的一员，也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡，促进细胞增殖；增加了肿瘤细胞的侵袭能力；也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。
6 v7 p9 [/ [/ H: x
% z, w2 }4 L# o1 H4 Q! l, t
3 Z' @  H$ j8 ]- ^, m
在临床治疗领域，HER2基因是需要重点监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联，并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。



" f1 z* c7 }2 r( |8 Z$ ^; k目前FDA已经批准的HER2靶向药物为：曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）、帕托珠单抗（Pertuzumab）、拉帕替尼（Lapatinib）和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）。


. j7 E/ @  x- Y8 O, Y0 C图 1 Her2结构示意图（图源Cancers2018, 10(10), 342;）
# X. O7 i: |! c: b! o
$ n" t$ ?( P! K: X* o

6 y/ t: A  _5 M1 g

二、HER2扩增与突变
& s; E! b) d. f- x6 w. l9 d/ N


+ }0 Y+ z! u9 Z1 s4 |突变、扩增的定义如下：

' n2 T9 j! n. j+ H$ `4 j
$ f) _* _3 l- l8 ^
6 T- [$ n0 J: e9 h6 [6 a1 \3 ^" A2 U1. 突变
! _! \$ b, M$ |6 X# {3 h+ Y

) J% s( w9 Q7 X% j, A
, q" [1 }; v! g# t指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
7 s$ F. q1 Q+ o& p4 B9 W

6 o# P% L& k' d4 o( M( l" N5 i  b
6 z$ Z$ J) O( a7 I! P3 K2. 扩增
* Q- ~' M# `; L5 ~2 k
& g7 K9 i, `- v) F" q, W' Q

6 B* @8 d" |; D/ y就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增，通常是指基因复制增多的现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。
) T9 I) ^+ S, x
; y6 R4 _4 l0 r) G3 E1 s

3. 高表达

- X! e- K/ k; }3 }正常时某一个基因，能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个，这就是高表达状态。
! K! D0 ~, Q+ m1 l0 c0 U
0 m( z* @" y" B8 [
  Z. q/ h+ }( q; K
总之，在某个基因突变之后，很可能使得该基因复制活跃，就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强，就是“高表达”。


) c8 L0 c) T! ~9 S$ E4 E* r
" v/ T( H9 L, C检测方法：HER2突变可用直接测序法（RT-PCR或ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或NGS；HER2高表达使用免疫组化方法（IHC）。
8 s$ m! h$ K) v0 h, s9 q! ^4 v


三、HER2异常与乳腺癌的关系
" V- m; m6 w7 Y- E/ r+ K

# g# Y$ o1 ?$ ]/ `; U$ D
乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高，约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象，检查结果会显示“HER2阳性”，即HER2的癌细胞能够被完全染色。（图2）


图 2 HER2在乳腺癌中的表达
+ ~8 [7 @# J6 L! F: f' J' r
（图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.）
  e8 l& q6 O, t2 ]5 m6 X+ i* ]2 q

6 M7 ^; h( S6 f5 u2 m  A6 K. E2 t
' M' f& m. ~# V3 l/ y然而，HER2点突变的情况较少，仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中，不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症，因此更多使用放化疗的治疗方案。
) Q7 }) i  E8 c8 x: B6 d7 _
/ s, y1 R. l: I; j* e8 y5 g2 |. b

% e  Q% ]' A9 {- A/ p$ M6 P在靶向药方面，多种药物，包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药，都是泛HER家族的，也就是既针对HER1也针对HER2。
2 u9 Z& f' n. u" n8 P9 S! D3 l
3 t. F* {5 o. U
; G8 j: g7 m6 J
+ ~/ a5 {* B+ s" S& `  {吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时，患者经常会连续使用。但事实上，对于HER2来讲，吡咯替尼治疗突变效果比较好，治疗扩增疗效不是非常地理想。
) e6 [/ }" I; ^1 s! f6 x, ]- e- T
  ~' K( {9 E/ _* Z; O

乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查，来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”，即代表阴性，没有HER2突变的情况，同时也就不适合使用靶向药物治疗，需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗，或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱，在医生的指导下接受正确的治疗。
; h3 [- v; b7 G( B% C( x) g



: S  |5 K3 s) P* l+ g* F% l2 K总之，对患者来说：有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点，也就失去了使用相应的靶向药物的机会，只能更多寄希望于放疗、化疗方案。



$ O5 b. p$ k) n* ]0 n6 ^( d* D8 `四、HER2与肺癌的关系



对肺癌来说，无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌，其HER2扩增与突变的比例都很低，一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差，因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。
* r' [' o$ C6 _9 S8 R


目前在面对非小细胞肺癌时，中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗，而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。

0 ^4 d9 ?! z+ ]8 p: l: u- I5 t9 \4 J
7 H  V) w2 z6 f# t2 h* N  p8 W
, U! ~- X  G, s* A8 c/ _对于HER2扩增有效的药物，肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀，也不是帕妥珠单抗，而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201，但是对患者来说都太贵了，TDM-1也不便宜。


% J0 n# V: j0 S
目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群，这个药是中国恒瑞自主研发的药物，在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题，很难获批，也没有开展全球临床试验，毕竟HER阳性的群体太少了。
( Y% z" s5 G% _1 N' P
( z& u( K9 |! U, \. h

但有研究表明，吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高，患者的无进展生存时间（Progression-Free-Survival, PFS）没有区别。

- y, {9 N: z+ O% c  C7 X9 h9 c- y4 U
- ?  ^/ S7 m% e" Q" s
/ H: b' A( }( }- m1 z- [3 U& N
但有需要注意的是，联药组合中的患者比例远大于单药的实验组，在同等条件下数据对比，联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月，实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此，在治疗肺癌HER2突变的人群来说，考虑经济、效率等因素，联合用药是比较适合在一线和二线使用，当然也期待更多的相应药物在中国上市。
' J! q: W; r- R; |6 k
. j/ w4 B3 z; s) A

" x& M3 F; p  L! B+ ]此外，目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者，探索了新型药物：Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验，有待进一步研究，来指导未来的临床试验。
1 I( {4 J$ v* \2 w3 z# @' U/ y4 q
& x- l2 M6 u/ V8 T5 F9 K7 Z' h

参考文献
6 ?. {# r/ a- {7 S
2 J+ u: P1 I+ z. o' F[1]潘福顺.乳腺癌组织中HER2基因的扩增和表达及其临床意义[J].外科理论与实践,2010,(4):428-431.

[2]阮姝琴, 李刚, 王善伟,等. 乳腺癌GPR30,HRG1和HER2表达与淋巴结转移关系的研究[J]. 重庆医学, 2015, 000(007):878-880.

[3]廖天, 陆云飞. HER2基因与乳腺癌关系的研究进展[J]. 中国实用医药, 2007(9):3.

0 [- `1 X* j3 y[4] Oh, DY., Bang, YJ. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 17, 33–48 (2020).

  {' g6 t9 u, k! \5 {[5]Bob T. Li, Ronglai Shen, et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. Journal of Clinical Oncology 2018 36:24, 2532-2537
6 d; y! O5 t* K# Y5 s; m
[6] J. Mazières, F. Barlesi, T. Filleron et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort,Annals of Oncology, 2016, 281-286