ASCO速递：针对EGFR 20ins突变，CLN-081疗效显著

作者：弗尼哇

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）已于6月3日以线上＋线下形式召开。作为全球临床肿瘤学研究的一大盛会，ASCO今年收到了全球几十个国家的上千份最新研究进展，其中囊括了各种重磅的大型临床试验（clinical trial）。而肺癌作为全球和我国最为常见、致死数最高的癌症之一，诊疗相关进展也是ASCO年会热度最高的环节。

表皮生长因子受体(EGFR)基因突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）主要的驱动基因之一，其中19 外显子缺失突变(19Del) 及21 外显子L858R 点突变(共占EGFR 突变的85% ~ 90%) 对EGFR抑制剂(TKIs) 的应答率较高。

在精准治疗时代，随着检测技术的提升，越来越多EGFR突变类型被识别，EGFR 20ins突变目前被认为是继19Del、L858R 点突变之后的第三大突变，发病率在EGFR阳性NSCLC患者中占4%~12％，在所有NSCLC患者中大约占2％。而又因EGFR 20ins突变对以往EGFR TKI并不敏感，一线治疗主要以铂类化疗为主后，后续如何治疗EGFR 20ins一直是临床悬而未决的热点问题。

CLN-081（曾用名TAS6417）作为创新药公司Cullinan Oncology公司旗下一款新型EGFR-TKI，在本次大会提交了CLN-081-001试验（NCT04036682）的数据，选择性EGFR抑制剂CLN-081在接受过既往多种治疗的EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中获得客观缓解，且毒性耐受。

CLN-081-001是一项Ⅰ/Ⅱa期剂量递增和扩展试验，纳入患者都是复发或转移性非小细胞肺癌且携带EGFR 20ins插入突变。患者之前必须接受过复发性或转移性疾病的治疗（包括铂类化疗方案）。在剂量递增队列中，允许患者先前接受过靶向EGFR 20ins突变的药物；用药第一周期第一天（C1D1）前中枢神经系统（CNS）转移疾病稳定至少4周的患者允许入组。

研究设计

参加试验的患者接受过多种治疗，44%的患者曾接受过二线系统性抗癌治疗，22%曾接受过≥3线治疗，既往治疗线数中位数为2（1-9）。36%的患者之前接受过阿法替尼或吉非替尼(18%)或奥希替尼(18%)的EGFR-TKI治疗；4%的患者之前接受过波齐替尼（HM781）和/或莫泊西替尼（TAK788）。此外，大约一半的患者(55%)曾接受过免疫治疗。值得注意的是，38%的患者在基线时有CNS受累病史。

受试者接受CLN-081 BID（2次/日），从30 mg剂量开始，剂量范围为30mg-150mg。第6周评估肿瘤反应，然后每9周评估一次。在2022年5月9日的数据截止日期时，73名患者已入组。因为毒性，150mg BID剂量组被关闭。

结果显示，有效性方面，在接受CLN-081任何剂量的73例可评估患者中，28例（38.4%）确定达到部分缓解（PR），42例（57.5%）疾病稳定（SD），3例（4.1%）出现疾病进展（PD）。在接受CLN-081 100 mg BID治疗的39名可评价的患者中，16名（41%）确定达到PR，22例（56.4%）SD，1例（2.6%）出现PD。

不同剂量组的PR和中位DoR数据

不同剂量组的中位PFS数据

研究显示，100mg BID剂量组的39名患者中，CLN-081治疗中位缓解持续时间（DOR）超过21个月（95%CI: 8-未计算[NC])，中位无进展生存期（PFS）为12个月（95%CI: 5-NC），效果明显优于其他剂量组。

不同剂量组的缓解率

而就安全性而言，研究人员表示，CLN-081治疗导致的不良事件大多为1/2级，3级皮疹1例（接受CLN-081 150mg BID治疗），3级腹泻2例（均接受CLN-081 150mg BID治疗），CLN-081≤100 mg BID治疗时无3级皮疹或腹泻发生。TRAEs导致的降低剂量或停药分别有10例（14%）和6例（8%）。

在73名患者中，4名患者出现治疗相关肺炎：65mg BID组1名、100mg BID组2名、150mg BID组1名。值得注意的是，这些病例的肺炎被认为是无症状（n=1）或由合并症共同引起（n=3）。

治疗相关不良反应

今年年初，美国FDA已授予表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂CLN-081“突破性疗法”认定，用于治疗既往接受过铂类全身化疗、且具有EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。而本次大会上，研究人员也表示将会于今年下半年进行Ⅱb期研究的患者招募，预定队列计划招募存在未治疗的活跃CNS转移的患者和既往抗EGFR外显子20治疗后疾病进展的患者。我们期待CLN-081为我们带来更多的可能，也希望EGFR Ex20ins患者的诊疗尽快全面进入精准个体化治疗时代！