结直肠癌患者如何选择基因检测？

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本帖最后由小杨于 2022-8-16 17:45 编辑

作者：闵

结直肠癌常年位居我国癌症发病率前五，对人民的健康造成了严重威胁。随着技术的进步，肠癌的治疗也逐步丰富，不再局限于化疗，辅助检查手段也开始增加，其中就包括基因检测。

与非小细胞肺癌中不同，很多肠癌病友对于基因检测的了解还不深入，甚至不知道做这个是为了什么，本文就简单的介绍一下基因检测对于肠癌诊疗的帮助。

肠癌基因检测的意义及目的

肠癌基因检测在诊疗上主要有三方面作用：1、用药指导，即评估是否适合使用靶向治疗，也可评估能否单药免疫治疗；2、预后评估；3、遗传性评估，主要是林奇综合征的筛查。

不同于非小细胞肺癌的基因检测主要是指导用药，肠癌基因检测的任务更为丰富一些，尤其在遗传性非息肉性结直肠癌的筛查上，对于部分担心自身健康的家属有一定帮助。

肠癌基因检测项目

综合我国肠癌诊疗专家共识以及NCCN指南，肠癌目前的基因检测项目可以分为I级推荐及II级推荐。这样或许大家很难理解之间的区别，我就大胆加一点个人解读，将之分别称为“必检”（II级推荐）和“可选”（III级推荐），两组的区别如同字面意思，一组是必检的，在确诊是肠癌后就需要检测的基因，另一组则并非必须，根据自身经济条件选择，是一些暂时没有明确疗效但存在一定可能性的潜在靶点。

肠癌的“必检”项目并不多，主要为KRAS/NRAS/BRAF三个基因，再加上MSI（微卫星不稳定性，I级推荐），其具体检测意义如下：

以上几项是对肠癌诊疗具有比较重要的检测项目，已经得到国内外专家共识及治疗指南的广泛认可与推荐，可算是每个肠癌病人的必检项目。

除此以外，还有部分基因虽然尚未得到国内外专家的一致认可，但在小范围研究内展现出了一定用药潜力，因此被纳入II级推荐，也就是我个人所谓的“可选”基因。目前肠癌潜在的“可选”基因主要为HER2与NTRK两个，HER2阳性可使用曲妥珠单抗治疗，而NTRK融合阳性则可使用拉罗替尼，但此二者突变率较低，且药物疗效或者购买难度大，并不要求常规检测。

检测技术对于肠癌基因检测的影响

肠癌基因检测常用的检测技术分为PCR技术与NGS（二代测序/高通量测序）技术两种，两者皆可用于KRAS/NRAS/BRAF三个必检基因的检测（MSI/dMMR检测涉及多种技术和不同对象，有机会另外介绍）。

一般来说，院内基因检测较常使用PCR技术，而第三方基因检测公司则多数使用NGS技术。PCR技术投入临床使用已有近10年时间，凭借其操作方便、周期短、费用低的特点受到临床欢迎，很好的满足了当时临床对于KRAS/NRAS/BRAF是否突变的基本检测需求。

不过随着近年来诸如AMG510、MRTX-849等KRAS抑制剂的上市，临床对于KRAS基因的检测已经不再局限于仅仅是区分有无突变，而是要进一步明确区分究竟是KRAS G12A/C/D/V中的哪个类型，因为目前上市的KRAS抑制剂主要是针对KRAS G12C突变。

很遗憾的是PCR技术显示出了它的不足，目前市面上使用的肠癌PCR检测试剂盒只能检测有无突变，并不能区分具体是KRAS G12A/C/D/V其中哪一个，因此可能导致部分KRAS G12C突变的患者错过靶向药机会。

与PCR技术不同，NGS的技术特点决定了其能够明确区分具体突变位点，因此更加适合新形势下的肠癌基因检测；NGS同时还具有高通量的特点，一次检测可覆盖多个基因位点，多基因套餐中可纳入HER2、NTRK等“可选”的潜力基因，从而为治疗提供更多可能。不过NGS的检测费用也相对高很多，上述所提到的靶向药价格也较高，各位根据自身经济情况选择。

肠癌靶向治疗的部分研究数据

KRAS/NRAS阴性

2016年秦叔逵教授在ESMO大会上汇报了他领衔的TAILOR研究结果[1]，对比西妥昔+FOLFOX-4方案与单独FOLFOX-4方案一线治疗RAS野生型肠癌的疗效。研究纳入393名RAS野生型转移性结直肠癌患者，联合组193名，化疗组200名，结果表明：联合组ORR为61.1%，化疗组为39.5%；PFS对比为9.2个月vs 7.4个月；OS对比为20.7个月vs 17.8个月，总体来说西妥昔+FOLFOX-4联合方案比单独FOLFOX-4化疗方案有效率更高，患者获益明显。

KRAS G12C阳性

2020年的ASCO会议上，CodeBreak 100研究AMG510治疗KRAS G12C突变型肠癌组的数据公布[2]，共纳入42名肠癌患者，整体ORR为7.1%（3/42），DCR为76.2%（32/42），其中960mg组的ORR为12.0%（3/25），DCR为80.0%（20/25），PFS及OS暂未达到。

虽然样本量较少且ORR也不理想，但DCR相对较高，表明AMG510对于肠癌有一定控制效果，另外960mg组的ORR及DCR均高于整体，因此被选择作为推荐剂量。

BRAF V600E阳性

2017年发表的SWOG S1406研究[3]对比了伊立替康+西妥昔单抗联合或不联合维莫非尼的疗效，研究纳入106名一二线治疗失败的肠癌病人，最终纳入100名患者随机分配至两组，允许耐药后交叉治疗。结果表明，联合组ORR为17%，非联合组仅4%；联合组DCR为65%，非联合组仅21%；PSF方面4.2个月vs 2.0个月；OS为9.6个月 vs 5.9个月，但两组间无显著差异，交叉后非联合组有效率为76%。

2015年发表于JCO的一篇研究纳入了43名BRAF V600E突变的转移性结肠癌病人[4]，其中有22人既往接受过≥3线治疗，所有患者均接受达拉非尼（150mg一天两次）+曲美替尼（2mg一天一次）治疗。结果表明，其中有5人有效（ORR为12%），中位PFS为3.5个月，其中有10个病人接受治疗超过6个月。

MSI-H

2021年6月15日下午，默沙东中国官方公布：肿瘤免疫疗法PD-1抑制剂帕博利珠单抗(商品名：可瑞达®)已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，单药治疗KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)结直肠癌(CRC)患者的一线治疗；而在2017年，FDA已批准K药用于MSI-H/dMMR的不可切除或转移性实体瘤患者的治疗了。

根据KEYNOTE-177研究纳入共307例确诊为MSI-H / dMMR的mCRC患者（ECOG PS 0或1分）按1：1随机分配接受一线pembrolizumab 200 mg Q3W 2年，或接受mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±贝伐珠单抗或西妥昔单抗（随机选择化疗方案）。

结果表明，两组确认的ORR为43.8％（K药组）和33.1％（化疗组）；K药组的中位PFS显著优于化疗组（16.5 个月vs 8.2 个月；HR 0.60; 95％CI，0.45-0.80; P = 0.0002）。Pembro组12个月和24个月PFS率为55.3％和48.3％，化疗组为37.3％和18.6％。

HER2扩增阳性

2016年的HERACLES研究[5]纳入了KRAS野生型HER2阳性的经一线西妥昔单抗治疗失败的结直肠癌，接受HER2抑制剂曲妥珠单抗或者拉帕替尼治疗。该研究最终纳入27名HER2阳性患者，ORR为30%。

总的来说，HER2扩增的相关研究数据还不充分，样本量偏少且肠癌中HER2阳性偏低。

NTRK融合阳性

2021年ASCO上汇报了来自三项纳入非原发性CNS且携带NTRK融合突变患者的研究[6]，共纳入218例患者，其中可评估疗效患者206例，涉及21种不同肿瘤类型。结果表明，整体ORR为75%（95%CI 68-81），其中45例CR（22%），109例PR（53%）；19例患者在基线时有脑转移，其中15例可评价疗效。

脑转移患者的ORR为73%（95%CI 45-92），其中11例PR；整体中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7），中位随访时间为20.3个月；中位随访22.3个月时，未达到中位总生存期（OS），36个月OS为77%（95%CI 69-84）。

该研究表明拉罗替尼对于携带NTRK融合阳性的实体瘤均可能有一定疗效，但暂时缺乏独立的肠癌数据，因此还未被各国专家广泛接受并纳入指南优先推荐。

数据汇总：

总结

相较于非小细胞肺癌，结直肠癌的靶向药种类明显少很多，因此结直肠癌的“必检”基因数量也仅KRAS/NRAS/BRAF等3个，另外加上一个微卫星不稳定性MSI/错配修复dMMR检测。

虽然检测项目少，但这些项目对于结直肠癌诊疗的意义并不弱，不仅用于评估是否能从靶向治疗获益，帮助选择靶向治疗，还可以预测免疫治疗获益，判断是否具有遗传性。

除了上述“必检”基因，目前还有个别具有治疗潜力的基因，如HER2、NTRK等，但由于突变率、药物疗效暂时尚未得到广泛权威认可，暂时仅作为II级推荐，不强求必须检测。

结直肠癌的基因检测常用技术分为PCR技术与NGS技术，PCR技术在过往能够很好的满足肠癌项目少、只需分辨有无突变的需求，但是随着新药上市，临床对于KRAS、BRAF等基因的检测不再局限于区分阴阳性、有无突变，而是要更精细的区分具体突变位点，以帮助选择靶向药物，因此在这种情况下，个人建议尽量选择NGS二代测序基因。

至于套餐选择，从经济实惠角度，不必执着所谓全基因，只需包含上述必检基因KRAS/NRAS/BRAF及MSI即可（一般也都会顺便包含HER2及NTRK，因此不必特意选择全基因，经济条件较好另当别论）。

参考文献

[1] Qin S, Xu J, Wang L, et al. LBA-05 First-line FOLFOX-4±cetuximab in patients with RAS wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC): the open-label, randomized phase 3 TAILOR trial[J]. Annals of Oncology, 2016, 27: ii141.

[2] Fakih M, Desai J, Kuboki Y, et al. CodeBreak 100: Activity of AMG 510, a novel small molecule inhibitor of KRASG12C, in patients with advanced colorectal cancer[J]. 2020.

[3] Kopetz S, Guthrie K A, Morris V K, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(4): 285.

[4] Corcoran R B, Atreya C E, Falchook G S, et al. Combined BRAF and MEK inhibition with dabrafenib and trametinib in BRAF V600–mutant colorectal cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2015, 33(34): 4023.

[5] Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2016, 17(6): 738-746.

[6] 2021ASCO Abstract 3108：Long-term efficacy and safety of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer.