早期NSCLC人群均获益，术后辅助治疗提出新思路

: B& u) i: h' L

作者：淼淼

在诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的患者中，大约有50%是早期(I期和II期)或局部晚期(III期)。对于这类患者，此前大多是采用手术治疗。其中就包括肺叶切除术、双肺叶切除术或单侧全肺切除术+纵隔淋巴结清扫或采样的手术切除。

- A0 n! I! G7 ]9 M* A

然而，在长期的临床实践中发现，即使通过手术治疗，早期（部分ⅠB-ⅢA期）患者的5年无病生存率(DFS)也仅为35% -60%。大约有40%-70%的患者会出现复发(主要是全身性复发)，且大多数复发发生在手术切除后12-24个月内。这说明在一些手术切除的过程中，癌症曾出现微转移的情况。也因此，部分ⅠB-ⅢA期肺癌患者被推荐术后给予辅助治疗。（部分IB期肺癌人群是指肿瘤周围微血管有癌栓、微小残留病灶（MRD）阳性、循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性、支气管端淋巴管或静脉中的癌栓、肿瘤累及脏层胸膜、肿瘤大小＞4cm的低分化肺癌或混合型肺癌等具有高复发转移风险人群。）

从2004年开始，以铂类药物为基础的辅助化疗，成为早期(IB-IIIA)非小细胞肺癌术后改善预后的标准做法。但一项荟萃结果显示，与单纯手术治疗相比，术后联合顺铂化疗的生存率仅提高了4-5%。对可手术患者的生存受益贡献有限。因此，我们迫切希望能有一种更具优势的治疗方案，来减少早期非小细胞肺癌术后病灶复发和提高生存结果。

1 j; R" h2 d2 Y! R6 C: K& `2 p

我们都知道，肺癌最常见的两种转移途径就是淋巴道转移与血道转移，因此循环系统中的免疫细胞很容易接触到小规模的肿瘤病灶。此外，晚期NSCLC患者的免疫治疗实践表示，患者的肿瘤负荷越小，身体素质越好，越容易从免疫治疗中获得受益。而早期的NSCLC患者肿瘤体积普遍偏小，大多数患者具有良好的体质状态。

; j" O# J6 o& j& z

2021年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，首个早期NSCLCL辅助免疫治疗，IMpower010研究Ⅲ期结果公布，中期分析时阿替利珠单抗组显示出了无病生存期获益（HR:0.66 95% CI：0.50,0.88）。但获益仅存在与PD-L1 TC≥1%的早期患者中，在所有随机化早期患者中并未达到。

' Z" F. _' B5 `* ^

在今年3月ESMO上，帕博利珠单抗的NSCLC患者术后辅助免疫治疗Ⅲ期研究KEYNOTE-091公布了它的期中分析结果。研究表示，在全人群中，无论PD-L1阴性还是阳性，帕博利珠单抗与安慰剂比较DFS延长了将近一年的时间（53.6个月 vs 42.0 个月；HR:0.76；95% CI:0.63-0.91；P=0.0014）。DFS的改善代表着患者复发减少。这证明了免疫治疗用于早期NSCLC患者辅助治疗是有效的，为需要术后辅助的早期患者提供更多治疗选择，也为未来术后辅助免疫治疗的更多探索奠定了基础。

为了进一步研究有哪些早期患者能够在免疫辅助治疗上获益。在本次美国肿瘤临床学会（ASCO）年会上,这项三盲（是指受试者、研究人员与试验其他有关人员均不清楚实验组分配情况，较双盲更客观，但实施起来更加困难）、随机、Ⅲ期研究（PEARLS/KEYNOTE-091）再一次公布了它的二次期中分析。就结果来看，在在完全切除的IB期(T≥4cm)至ⅢA期NSCLC患者中，无论手术类型、淋巴结受累、肿瘤大小以及辅助化疗的类型和程度如何，与安慰剂相比，帕博利珠单抗都可以改善DFS。

6 {5 G2 a6 n% w# l! n/ T5 N2 e8 e

在KETNOTE-091研究中，研究人员将入组患者按1:1的比例随机分配至接受帕博利珠单抗（n=590）或安慰剂（n=587）组接受治疗。入组患者经病理检验证实为术后完全切除的IB期(T≥4cm)至ⅢA期NSCLC。系统的进行了突隆下及肺叶的清扫，并且在当地根据指南给予≤4个周期的辅助化疗。

9 ]* v. ~# h! u8 I  f$ M

患者基线特征

. F7 N4 ~2 e$ A! \  Q

入组患者随机接受帕博利珠单抗200mg或安慰剂Q3W（每三周一次）18次。在预先规定的有和无辅助化疗亚组以及按手术类型、pN分期（我们可以理解为淋巴结分期）、肿瘤大小进行分组，分别评估亚组对DFS的影响，且仅对>50例患者的亚组进行分析。二次期中分析的数据截止日期到2021年9月20日（从随机化至截止的中位时间：35.6个月）。

研究设计

& e  n$ @$ W( f1 d

第二次期中分析结果显示，与安慰剂相比，接受帕博利珠单抗辅助治疗的患者18个月的DFS率为73.4%，而安慰剂组为64.3%。PD-L1表达≥50%的患者的中位DFS还未达到（HR=0.82; 95% CI: 0.57-1.18; P=0.14）。帕博利珠单抗组的18个月DFS 率为71.7%，而安慰剂组为70.2%。

( v$ F1 H' O: G& q7 \' s+ w6 i& T! F

( g  ]9 G  _5 V+ H$ d

亚组分析：

手术类型：接受肺叶切除患者（n=925）的DFS获益的风险比为0.78（95% CI: 0.64-0.96），这意味着帕博利珠单抗组较安慰剂组可降低22%的疾病进展风险。此类术式占所有患者手术方式的80%，这也是外科医生的普遍选择。其它手术方式获益趋势相近。

+ i( K0 g3 m; G+ H$ ~! Z- R

淋巴结状态：约80%的患者存在≤1个淋巴结转移，无淋巴结累及患者的DFS获益风险比为0.63（95% CI：0.46-0.86），帕博利珠单抗组较安慰剂组降低疾病进展风险达到了37%。累及一个淋巴结转移的患者DFS获益风险比为0.77（95% I:0.57-1.03）。

$ |7 o* S" q% i$ q  A

肿瘤大小（无论淋巴结状态如何）：肿瘤≤4cm患者（n=491）的DFS 风险比为0.91（0.69-1.20），肿瘤>4cm患者（n=685）的DFS 风险比为0.70（0.55-0.89）。我们可以看到无论肿瘤大小，患者均可从帕博利珠单抗免疫治疗中获益。

1 g- |5 `. X9 Q* s! R8 x% y

除此之外，我们可以从亚组分析中看到，接受辅助化疗的患者（n=1010）的DFS 风险比为0.73（0.60-0.89），辅助化疗1-2周期的患者（n=67）的DFS 风险比为0.59（0.28-1.26），辅助化疗3-4周期的患者（n=943）的DFS 风险比为0.74（0.61-0.91）。关于辅助化疗方案：顺铂/长春瑞滨亚组（n=491）的DFS 风险比为0.74（0.55-0.98），卡铂/长春瑞滨亚组（n=151）为0.51（0.31-0.83），顺铂/吉西他滨亚组（n=57）为0.65（0.30-1.40），其他辅助化疗方案亚组（n=176）为0.68（0.41-1.14）。由此我们可以得出结论，接受辅助化疗的患者，无论此前化疗周期长短，化疗方案类型如何，使用帕博利珠单抗都可以使早期NSCLC患者获益。

7 ^6 X8 l1 p% R5 m

随着精准医学的研究与发展，免疫治疗已经成为晚期NSCLC的标准治疗手段，越来越多的NSCLC患者正受益于免疫治疗。免疫抑制剂用于早期可手术NSCLC的辅助治疗，对于改善预后具有重要意义，KEYNOTE-091研究为早期NSCLC术后辅助治疗提供了新思路，PEARLS/KEYNOTE091研究又再一次告诉我们所有早期NSCLC患者辅助免疫治疗的可行性。相信在不久的将来，会有更多的治疗方案，更好的临床效益带领我们在抗癌这条道路上披荆斩棘。

' Y) y, Q' [$ m4 g2 ~8 S

参考文献

[1] O’Brien M, et al., (2022). EORTC-1416-LCG/ETOP 8-15 – PEARLS/KEYNOTE-091 study of pembrolizumab versus placebo for completely resected early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC): outcomes in subgroups related to surgery, disease burden, and adjuvant chemotherapy use. J Clin Oncol, doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8512

[2] Chase Doyle. Study Reports Adjuvant Pembrolizumab Improves Disease-Free Survival in Early-Stage NSCLC.The ASCO Post.https://ascopost.com/issues/apri ... -early-stage-nsclc/

[3] L. Paz-Ares; M.E.R. O'Brien; M. Mauer, et al. PEMBROLIZUMAB (PEMBRO) VERSUS PLACEBO FOR EARLY-STAGE NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) FOLLOWING COMPLETE RESECTION AND ADJUVANT CHEMOTHERAPY (CHEMO) WHEN INDICATED: RANDOMIZED, TRIPLE-BLIND, PHASE III EORTC-1416-LCG/ETOP 8-15 – PEARLS/KEYNOTE-091 STUDY. Annals of oncol. 2022 Apr; 33(4): 451-453.

[4] James Isaacs,Thomas E. Stinchcombe. Neoadjuvant and Adjuvant Systemic Therapy for Early-Stage Non-small-Cell Lung Cancer.SpringerLink

+ G/ ~) N+ m5 `3 M/ R. K