KRAZATI（Adagrasib）美国获批上市，KRAS G12C患者的福音

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本帖最后由小杨于 2022-12-13 18:39 编辑

作者：Keenman

2022年12月12日，Mirati Therapeutics公司研发的KRAZATI（Adagrasib）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗至少接受过一次系统治疗的KRASG12C突变非小细胞肺癌患者（NSCLC），成为继安进公司sotorasib（AMG510）之后第二款获批上市的KRASG12C突变的靶向药。

RAS基因是人类发现的第一个致癌驱动基因，它包括KRAS, NRAS, HRAS三种变体，其中KARS最常见，在整个RAS家族中占比85%左右，KRAS突变与很多恶性肿瘤相关，如胰腺癌、结肠癌，非小细胞肺癌等。

KRAS基因突变根据位点可以分为：KRASG12D突变、KRASG12V和KRASG12C突变，其中KRASG12C突变在NSCLC中最为常见，常与STK11、TP53等发生共突变，KRASG12C突变在西方国家患者的发生率约13%，在亚洲约为3%-5%，中国肺癌患者KRASG12C突变率约2.8%-5%，考虑到中国肺癌患者基数巨大，每年新发KRASG12C突变的肺癌患者数量也在3万左右。

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靶向“念咒语的嘴”，阻止“奥特曼变身”

KRAS是由188个氨基酸组成的小G蛋白，分布于细胞质膜内膜一侧，其活性处于动态变化之中。正常情况下，KRAS与GDP（鸟嘌呤二核苷酸磷酸）结合时处于失活状态，KRAS与GTP（鸟嘌呤三核苷酸磷酸）结合时处于激活状态，进而使得其下游的多种信号通路激活。KRAS基因突变后会丧失原有的GTP水解酶的功能，不再变回与GDP结合，而一直保持激活状态，持续不断地促进细胞增殖，最终造成癌变。

图片来源：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7448574/

由于KRAS蛋白体积较小表面相对光滑，缺乏“凹槽”供靶向药物结合，并且KRAS蛋白与底物GTP亲和力非常强，被发现的近40年来始终难以开发出合适的靶向药，因此KRAS一度被称为“不可成药”的靶点。

直到2013年，Ostrem等人发现当KRAS出现G12C突变时，KRASG12C与GDP结合后会在Switch-Ⅱ的下方形成一个适合小分子药物结合的“口袋”，找到合适的化合物“塞入”这个口袋就会干扰GDP与KRAS的解离，从而阻止后续KRAS与GTP结合进入激活状态，达到阻止信号传递的效果。

上面的解释如果不好理解的话，举个大家熟悉的奥特曼变身的例子。正常人（KRAS-GDP失活状态）只有变身成奥特曼（KRAS-GTP激活状态）才能有足够的能力打倒小怪兽（传递信号），而变身成奥特曼需要有两个条件：变身器和咒语，正常人有了变身器要变身时，需要张大嘴巴喊出一句响亮的咒语，这个时候如果能给嘴里塞上一个馒头或鸡腿，让他喊不出咒语，就无法完成变身，一直处于失活状态，阻断信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。这里的“馒头”或“鸡腿”就是科学家们这些年来所开发的靶向KRASG12C的靶向药。

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Adagrasib获FDA突破性认定的临床依据

2021年6月，adagrasib获得FDA突破性疗法认定，用于治疗KRASG12C突变的NSCLC患者，当时是基于Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1研究的初步结果。而此次获批，依据的是KRYSTAL-1研究的最新临床数据。

KRYSTAL-1研究评估了adagrasib口服 600mg BID（2次/日）用于既往接受过含铂化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的KRASG12C突变NSCLC患者的疗效、安全性和PK（体内药物浓度与时间的关系），并进行了相关探索性分析。

截至2021年10月15日，共纳入了116名患者，中位随访时间为12.5个月。主要研究终点是由盲态独立评审中心（BICR）评估（RECIST v1.1）的客观缓解率（ORR）。（注：BICR是指研究中心按临床试验方案要求采集影像资料及必要的临床试验数据后，提交给独立的第三方中心进行盲态阅片，并根据RECIST 1.1（一种疗效评价标准）来判断肿瘤是否进展或缓解。）

试验结果显示：在有效性方面，盲态独立中心（BICR）评估的ORR为43%（48/112），疾病控制率（DCR）为70%（89/112）；到截止日期，还有31名患者仍在接受治疗。患者缓解程度较深，75%应答者实现了＞50%的肿瘤缩小。

肿瘤缓解情况

最佳肿瘤变化

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Adagrasib优异的入脑表现

脑转移作为肺癌最常见的转移部位之一，有27%-42%的KRASG12C突变NSCLC患者在诊断时就检测到脑转移，且脑转移患者与不良预后密切相关，未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移患者的中位OS约5个月。一种靶向药能否突破血脑屏障，有效控制脑部转移灶是衡量靶向药的一个重要指标。

众所周知，血脑屏障作为一道天然屏障，严重限制了常见药物的颅内疗效，临床亟需中枢神经系统渗透性较好的药物。

脑转移的疗效也正是adagrasib的一大亮点。在今年ASCO大会上，adagrasib首次公布了针对KRASG12C突变伴活动性的、未经治疗的CNS转移NSCLC患者临床研究结果，在未经治疗的CNS转移患者中，颅内ORR为32%，颅内DCR达到了84%。在颅内病灶治疗缓解的患者中，中位颅内病灶缓解时间可达11.2个月；在整个队列中，中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月，中位OS未达到（中位随访时间为6.6个月）。

adagrasib在活动性、未经治疗CNS转移患者中的疗效

这项研究还显示，adagrasib安全性可控，60%的患者发生的治疗相关不良反应（TRAE）为1-2级，没有4级或5级的TRAE。这提示了adagrasib对于中枢转移患者的适用性，尤其是针对伴活动性、未经治的脑转移患者来说，这无疑是一个历史性的突破！

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国内KRASG12C患者未被满足的需求

从1982年首次发现KRAS基因，历经40年才开发上市两款针对KRASG12C的靶向药——sotorasib与adagrasib，而且效果还不错，本来是让广大KRASG12C突变患者欢呼雀跃的一件事情，但患者旋即陷入新的烦恼之中。

众所周知，KRAS突变是免疫治疗的正相关指标，有KRAS突变的肺癌患者采用PD-1或PD-L1抑制剂会获得比其他常见驱动基因突变要好得多的效果。因此无论是美国的NCCN指南还是国内的CSCO指南，对于KRASG12C突变患者的一线全身治疗策略都是采用化疗方案，或者化疗联合PD-1或PD-L1抑制剂的治疗方案。

NCCN指南和CSCO指南的区别在于二线治疗，在NCCN指南中，KRASG12C突变患者一线治疗进展后，二线使用sotorasib靶向药。但由于目前KRASG12C靶向药并未在国内获批上市，所以在CSCO指南中，二线治疗依然采用更换的化疗方案或化疗联合PD-1或PD-L1抑制剂的治疗方案。而目前用于后线治疗的化疗药物的疗效有限，患者的生存期不理想（PFS通常小于3个月），这就造成国内KRASG12C突变患者，在二线治疗时与国外存在着很大的差异，这部分患者亟待新的临床治疗选择。

国内KRASG12C突变患者二线治疗的需求如何被满足，何时才能享受到靶向药所带来的益处呢？在目前这种情况下，参加国内的临床试验就是一个很好的选择。

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Adagrasib国内临床入组情况

在2021年6月，再鼎医药就与adagrasib的研发公司Mirati Therapeutics达成了战略合作。目前，adagrasib相关临床研究也正在国内开展，如Ⅲ期KRYSTAL-12 研究（NCT04685135）正在积极推进中，头对头比较adagrasib与多西他赛用于含铂化疗和免疫治疗失败的KRASG12C突变晚期 NSCLC患者的疗效，目前国内开展KRYSTAL-12 研究的医院及临床负责医生见下表：

我相信，随着adagrasib在国内系列大型临床试验的持续推进，将会以更大样本量进一步确证adagrasib的有效性和安全性，期待这些研究能早日开花结果，推动adagrasib在国内获批上市的进程，让国内KRASG12C突变患者早日用上这款靶向药。

想入组adagrasib临床试验的患者可以根据上面表格所列，到国内正在开展adagrasib临床试验的医院科室去挂号咨询入组相关事宜。

参考文献

[1]KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced/metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRAS G12C mutation. First Author: Alexander I. Spira, Virginia Cancer Specialists Research Institute, Fairfax, VA.9002 Oral Abstract Session.2022 ASCO.

[2]Si-Yang Liu，et al. Biomark Res，2020，8:22.

[3] Alex Friedlaender, Alexander Drilon, Glen J Weiss, Giuseppe L Banna, and Alfredo Addeo， KRAS as a druggable target in NSCLC: Rising like a phoenix after decades of development failures. Cancer Treat Rev. 2020 Apr; 85: 101978.

[4]Sai-Hong Ignatius Ou, et al. J Clin Oncol, 2022 Feb 15;JCO2102752.

[5]Ramalingam S, Skoulidis F, Govindan R, et al. Efficacy of sotorasib in KRAS p.G12C-mutated NSCLC with stable brain metastases: A post-hoc analysis of CodeBreaK 100. J Thorac Oncol 2021;16:S1123-S.