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+ m0 y% T$ \8 s) G4 z& t1 o* ?作者:淼淼 : A4 T$ `0 k" G x
乳腺癌是女性健康的头号杀手,其治疗涉及手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等多种手段。靶向治疗是指针对肿瘤细胞表面或内部特定的分子靶点,通过特异性结合或干扰其功能,从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散,减少对正常细胞的损伤。
( G1 z9 g$ u/ a, L目前,乳腺癌中已经发现并应用了多种靶点和相应的靶向药物,其中最常见和重要的有人表皮生长因子受体2(HER2)、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)和聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)等。我们将分上下篇对这些靶点和药物的作用机制、适应证、用法用量、不良反应和注意事项等进行简要介绍,以期为临床医生和患者提供合理用药的参考。上篇将主要介绍HER2和CDK4/6靶点和药物。
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一、HER2靶点和药物
& i* W+ k% u7 d7 w% h& hHER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体,属于人表皮生长因子受体(EGFR)家族成员之一,参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡等多种信号通路。正常乳腺细胞中,HER2的表达水平较低,但在约15%~20%的乳腺癌患者中,由于基因扩增或过度转录,导致HER2的过度表达或扩增,这些患者通常具有较高的侵袭性、复发率和死亡率,且对内分泌治疗和化疗的敏感性较低。因此,HER2成为乳腺癌治疗的重要靶点之一。
6 M& t; [" J9 b) @目前,针对HER2靶点的药物主要有以下四种: 9 }+ o% S+ L: v1 ^( v e; W0 I
(1)曲妥珠单抗(Trastuzumab):是一种人源化单克隆抗体,能够与HER2的胞外区结合,阻断其与配体或其他受体的相互作用,从而抑制其下游信号通路,同时也能够诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC),促进肿瘤细胞被免疫系统清除。曲妥珠单抗是目前最早也是应用最广泛的HER2靶向药物之一,已经被证实能够显著提高HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),无论是在新辅助、辅助或转移性乳腺癌的治疗中,都有明确的临床获益。 9 D8 a0 Z8 Q2 O5 H+ m0 L! `8 V
(2)帕妥珠单抗(Pertuzumab):是一种人源化单克隆抗体,能够与HER2的胞外区不同部位结合,阻断其与另一种EGFR家族成员HER3的异源二聚体形成,从而进一步抑制其下游信号通路,尤其是PI3K/AKT/mTOR通路。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的结合位点互补,因此两者联合使用具有协同作用,能够更有效地阻断HER2信号。帕妥珠单抗已经被证实能够显著提高HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS和OS,也能够提高HER2阳性早期乳腺癌患者的病理完全缓解(pCR)率和无疾病复发生存期(DFS)。
4 o5 Q5 f: S4 l% o) g+ [8 y$ T9 t(3)恩美曲妥珠单抗(Tucatinib):是一种小分子药物,能够选择性地抑制HER2的胞内区激酶活性,从而阻断其下游信号通路,同时也能够穿透血脑屏障,抑制HER2阳性乳腺癌的脑转移。恩美曲妥珠单抗与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的作用机制不同,因此三者联合使用具有协同作用,能够更有效地阻断HER2信号。恩美曲妥珠单抗已经被证实能够显著提高HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS和OS,尤其是对于有脑转移的患者,也能够显著延长其无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 8 o7 X# N' J. ] ?2 S$ `/ N$ A
(4)拉帕替尼(Lapatinib):是一种口服小分子药物,能够同时抑制HER2和EGFR的酪氨酸激酶活性,从而阻断其下游信号通路,包括Ras/Raf/MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路。拉帕替尼能够逆转曲妥珠单抗的耐药性,因此常用于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者,与卡培他滨或乐卡他胺联合使用,能够显著延长患者的PFS和OS。 0 m1 ~2 z3 U- I% ?
(5)吡咯替尼(Pyrotinib):是一种口服小分子药物,能够同时抑制HER2、EGFR和HER4的酪氨酸激酶活性,从而阻断其下游信号通路,包括Ras/Raf/MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路。吡咯替尼是国内自主研发的HER2靶向药物,已经被证实能够显著提高HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS和OS,尤其是对于曲妥珠单抗治疗失败的患者,与卡培他滨联合使用,能够显著改善其预后。 , O4 v1 U4 {4 x& k
下面是HER-2靶点药物的用法用量及不良反应汇总:
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二、CDK4/6靶点和药物 8 r/ u% W/ ] s0 x. F4 P# }# m
CDK4/6是一种能够控制细胞分裂的酶,它可以让细胞从休息状态进入复制状态。CDK4/6需要和另一种蛋白质(周期蛋白D)结合才能发挥作用,而且受到一些抑制因子的限制。CDK4/6的主要功能是激活一种叫做Rb的蛋白质,Rb可以启动细胞复制所需的基因。 1 W7 t4 z% |: J% ^, s) i
但是在一些乳腺癌患者中,CDK4/6的活性过高,导致细胞不断分裂,形成肿瘤。这可能是因为CDK4/6或者周期蛋白D的基因发生了变化或者增加,或者抑制因子的基因失去了功能。这些患者的肿瘤细胞对于细胞周期的调控失去了敏感性,也对化疗的效果较差。
* h8 g( ?. J E$ c& ?0 M2 K7 s所以CDK4/6成为了乳腺癌治疗的一个重要靶点。有些药物可以阻止CDK4/6和周期蛋白D的结合,从而抑制它们的活性,让肿瘤细胞停止分裂,甚至死亡。 / g* j0 n5 \9 Q" x. k: \& b
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目前,针对CDK4/6靶点的药物主要有以下三种:
: t& c6 e4 {& x5 B' z2 s4 b(1)哌柏西利(Palbociclib):是一种口服小分子药物,能够选择性抑制CDK4/6的激酶活性,从而阻断RB的磷酸化,抑制E2F的激活,导致肿瘤细胞在G1期停滞,无法进入S期。哌柏西利是目前最早也是最广泛应用的CDK4/6抑制剂之一,已经被证实能够显著提高激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的PFS和OS,无论是在内分泌治疗的一线、二线或更晚期,都有明确的临床获益。 . E$ O! t$ M/ R# p4 e
(2)利柏西利(Ribociclib):作用机制与哌柏西利相似,利柏西利与哌柏西利具有相似的作用机制和临床效果,也已经被证实能显著提高激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的PFS和OS,无论是在内分泌治疗的一线或二线,都有明确的临床获益。 8 X- j! p3 W' T% d& a, M2 r* y
(3)阿贝西利(Abemaciclib):作用机制同前类似,阿贝西利与哌柏西利和利柏西利相比,具有更强的CDK4抑制活性和更弱的CDK6抑制活性,因此可能对CDK4依赖性较高的肿瘤细胞更有效。阿贝西利也已经被证实能够显著提高激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的PFS和OS,无论是在内分泌治疗的一线或二线,还是在单药治疗中,都有明确的临床获益。 1 i7 g. n6 M# {# D4 n" Y
以下是CDK4/6靶点药物的用法用量及不良反应汇总:
* V; N2 U) k) M0 V: v下篇文章,我们将继续介绍,PARP、VEGF/VEGFR、PI3K/AKT/mTOR这些靶点和药物的作用机制、适应证、用法用量、不良反应和注意事项等。
. R$ N5 \. D" u0 Y0 |. m参考文献 [1]李雁铭,赵志刚.肿瘤靶向药物研究进展[J].中国药业,2021,30(21):128-134. [2]孙丽.乳腺癌靶向药物的研究及临床应用新进展[J].中国医药科学,2020,10(24):61-64+82. [3]赵润媛,郑仁林.治疗乳腺癌作用不同靶向药物的研究进展[J].广东化工,2020,47(14):90-92+77. [4]. Oncology - Breast Cancer; Investigators from TongJi University Report New Data on Breast Cancer (Tumor-targeted Drug and Cpg Delivery System for Phototherapy and Docetaxel-enhanced Immunotherapy With Polarization Toward M1-type Macrophages On Triple Negative Breast ...)[J]. Biotech Week,2019. [5]Brufsky Adam M.. Bone-Targeted Agents in Early Breast Cancer: Part of Standard Practice?[J]. ONCOLOGY-NEW YORK,2018,32(11). [6]Jordan , V. Craig. Repurposing Failed Pharmaceuticals as the First Targeted Medicines for the Treatment and Prevention of Breast Cancer[J]. Hamdan Medical Journal,2014,7(3). 7 _# C9 v! X+ g C6 x/ y! {
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