靶免+化疗 ORR 才 58.1%，为啥 KRAS G12C 突变结直肠癌这么难治？

靶免+化疗 ORR 才 58.1%，为啥 KRAS G12C 突变结直肠癌这么难治？
原创 时间简史 丁香园肿瘤时间 2023-06-07 20:21 发表于浙江


结直肠癌（CRC）是全球第二常见的癌症，大约 40% 的病例表现为新发转移性结直肠癌（mCRC）。mCRC 的特征在于特殊驱动基因组突变包括 BRAF、KRAS 和 TP53 基因突变，KRAS 突变与多种下游途径的组成性激活有关，包括触发和促进致癌作用的 RAF-MEK-ERK 和 PIK3/mTOR 途径。KRAS G12C 突变见于约 3% 的转移性结直肠癌，对一线化疗反应持续时间更短相关，临床预后较差。


一、关于 KRAS G12C



KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib(Soto) 单药治疗 KRAS G12C 突变的 mCRC 化疗难治性患者的客观缓解率（ORR）为 9.7%。在 2022 年 ESMO 和 ESMO ASIA 大会报道了 40 例难治性 mCRC 患者的剂量扩展队列的研究结果。共计 40 例患者接受 sotorasib 联合帕尼单抗治疗，其中 75% 为女性，中位年龄 57.5 岁，既往中位治疗线数为 2，ORR 为 30%（95%CI：16.6%～46.5%）。DCR 为 93%（95%CI：79.6%～98.4%）。




二、2023 ASCO 重磅：靶免+化疗 ORR  达 58.1%

在今年的 ASCO 会议上，发布了最新研究 Sotorasib(Soto) 联合帕尼单抗（Pmab）和 FOLFIRI 治疗既往治疗过的 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌（mCRC）的临床研究 —CodeBreaK1011b 期，主要关于安全性和有效性，首次报告了 KRAS G12C 抑制剂联合 EGFR 抑制剂和化疗在既往接受过 mCRC 治疗的患者中的首次结果。

该研究假设 Soto 联合 Pmab 和 FOLFIRI 将进一步提高 Soto 的疗效，同时保持可管理的安全性。方法：Pts 来自 CodeBreaK 101 子方案 H（NCTO4185883）和扩展队列，接受 Soto（960 mg PO 每日）加 Pmab（6 mg/kg IV Q2W）和标准剂量 FOLFIRI（IV Q2W）。关键入选标准是 KRAS G12C 突变的 mCRC。主要终点是安全性，次要终点包括疗效和药代动力学。

研究结果：截至 2022 年 11 月 30 日，33 名患者（中位年龄：53 岁；48% 为女性接受治疗（剂量探索组 6 例，剂量扩大组 27 例）。分别有 33% 和 67% 的患者接受 1 或 2 线治疗；97% 的患者既往使用过氟嘧啶，73% 的患者既往使用过伊立替康。在剂量限制性毒性（DLT）评估期间（前 28 天），剂量水平 1 的 6 名患者均未出现（DLT），应用 Soto（每天 960 mg PO）加 Pmab（6 mg/kgIV Q2W）和 FOLFIRI（IV Q2W）的患者（剂量扩大组），32 名（97.0%）患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）：1 名患者因 3 级 ALT 升高而停止了整个方案；15 人（45.5%）患有 2-3 级 TRAEs（最常见的是皮肤病；n = 5），没有致命的 TRAES。安全性调查结果与 Soto 的已知特征一致。在 31 名可评估缓解的患者中，确认的 ORR（所有部分缓解）为 58.1%（95% Cl:39.1,75.5）。2 例既往 Soto 患者获得部分缓解（n = 1）和病情稳定（n = 1）。疾病控制率 93.5%（95%Cl：78.6），99.2）。中位随访时间分别为 5.7 和 7.4 个月。无进展期和总生存期数据分别尚不成熟。将公布全入组数据。

研究结论：在这个新组合的第一个数据集中，Soto 加 Pmab 和 FOLFIRI 在预处理 KRAS G12C 突变的 mCRC 中显示出良好的安全性和有效性，确认的 ORR 为 58.1%。不良事件是可控的，并且符合所使用药物的预期安全性，并且没有临床意义的 Soto 和伊立替康 PK 相互作用。


三、难治的原因

患者对单药 KRAS G12C 抑制剂的反应似乎存在差异，可能存在耐药性因素。KRAS G12C 抑制的原发性耐药很少见，但有研究表明，对 KRAS 的依赖程度因不同的肿瘤类型而异，有多种途径包括 PI3K/AKT/mTOR 途径的上调，触发对 KRAS 抑制的抵抗。反应持续时间相对较短，可能是由于驱动肿瘤生长并导致获得性耐药的非 KRAS 依赖性途径的上调。在 CodebreaK-100 中，额外的突变分析显示，获得性治疗耐药主要是由受体酪氨酸激酶基因家族内的突变驱动的，包括 EGFR、ERBB2、KIT 和 ROS1。


小结


尽管 KRAS G12C 突变仅占一小部分转移性结直肠癌患者，考虑到总患病群体及其难治性，开展更加有效且安全的临床研究仍是十分必要的