本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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/ i4 Q, a y* K心脏标志物的分类及临床应用咨询
/ U( B) f) k* ~; q一、概述
0 i1 P: J3 Y8 ]$ U [6 [0 e2 R0 Q3 ~(一)常见的心血管系统疾病
1 X8 J) Y" b4 w& |" {" W5 ~ 1.冠心病
; M# w! F+ z* G$ k 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
- Y- h7 B' p5 b Z 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死2 y- I: k$ F: ?1 c' ^& `* T9 {. [/ {
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。) i2 j. ?4 N! _4 ^- K7 @
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。' m) _$ Z+ N/ ]; C5 Q- d' D
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
7 `' ?3 ~- M& H; i) E, @( j 2.心肌疾病; p* f5 W( V- \3 K6 y8 x. B
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
3 h) W0 Q! W' a6 j' R 心肌病:心肌的扩张,纤维化等; J0 ~% v, T& L5 V6 ~- z v
 3.心力衰竭
+ I E8 n7 k- r6 Y( q 急性左心衰:肺水肿
" p; I1 }3 {3 N, e- v } E: M6 E! M: K 慢性充血性心力衰竭
. s; n! J. T1 X5 R(二)心脏标志物的种类
) s7 j4 k3 ^0 _; ?0 B 反应心肌组织损伤的标志物! h/ S. b0 u3 W. A
 了解心脏功能的标志物: x" k+ @. ~% W& r6 w) G
 心血管炎症疾病的标志物, h7 ?# }4 h* F) }% X
\0 d' {: H: e
二、心脏标志物及临床应用% K" e, B$ s& I9 k( v
 (一)反应心肌组织损伤的标志物
* k4 P9 ]: w; O% q1、基本概念
! H8 Y u M/ P N, }7 ? 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物); W, @( P: i7 |8 f; j$ J8 q
 Found only in tissue of interest
* |/ m! ]5 ]* G5 h High gradient allows early detection, I$ Y m- O. b3 q8 |' {
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
# s9 J: d9 ~- X$ j2 v/ w. h 心肌组织损伤标志物的定义5 [9 R8 j* z) @4 p2 M2 F
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
& ]9 m$ H* R- R4 ?8 o0 y9 y" _4 x AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 # W- ~2 z' Y0 I. {+ V
2、心肌损伤标志物的临床应用/ Y2 C9 u: p' @6 k- I) ^5 C4 r
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价) X) r# A" D5 G- P J8 C7 M
 AST(门冬氨酸转移酶):
4 q$ E( M5 X+ U5 j, C 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
. E: |, q* |4 J" T3 f& v. r: W+ C 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。; c. W; u6 X) `6 G( B
 LDH(乳酸脱氢酶):6 q5 ]. p) \/ u( V1 z
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 6 f8 t) O6 y' m/ d( T
 LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
/ a8 j' ?+ X8 B ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。) K9 y* P- ^" R. l1 `5 s
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。. g" }* B; Q* V5 i( {1 `( f6 k$ h
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:$ ?8 S6 z9 V& ] ]* x W: L7 a4 V, T
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。; c1 X: ^4 [" [5 v2 m
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
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Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
B9 n; r- v( l CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)/ _1 w4 O) Y3 P- g/ u
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
# N/ K5 K: u) k2 {AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
/ O% a _) Z) i) {; f8 n/ [) DCK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。+ s1 b7 F2 B6 v: _8 v5 u- J+ x9 x+ b
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。
2 I* o- S8 P: I; y, f在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
- d. a6 E. `0 E0 z( p CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
3 f" ?6 {2 h" N ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
' h6 B# \: D. _0 P7 j) ?) z ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
: q" ?2 ~7 D3 M) H8 N6 V8 S ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。 B- n3 a' [$ a# d( t6 x
Ⅱ、肌红蛋白
* H) z! k. m5 n肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
& ` I4 `' R* A) K" U在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 : \1 ?$ l4 T8 z" u( Z. C
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:8 g+ N" J0 M( p5 x
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。# `" v- y5 T2 o
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。+ s" Y9 Q/ O% L- ]2 [" J
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
' i) R6 n$ S5 ?! E8 B# ] CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:6 ~ w [$ u+ M) \; \ D Y
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
- u' y0 ?) g# @. A) m- u 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
- g2 S3 g4 O2 [. U 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。 . ?& C$ c, `2 }9 C- ]. F- @
 cTnI、cTnT的优点:
" M" n1 k4 M8 c0 z% z7 v+ D 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。+ \: {8 W3 E, f; u6 m& {
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
0 M- e/ `2 u+ M( i" @: l! ^/ A1 N 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
2 h. J) L9 y g* f2 e 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。3 D( H$ m* b7 @. \; N! B
 cTnI、cTnT的缺点:
% c g& {4 [! ^. }; g, _+ c 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。( i6 E4 [- |" U
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
# c& x1 K8 c$ L+ C+ {Ⅳ、研究中的新标志物8 y7 [4 |" A* J6 X+ D M1 \* h
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
! V, N: K7 W6 W0 Z: ? H( s' UFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
4 z: T5 a$ {3 D5 h0 }, }FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
3 B4 M. I% q& p, b% s, R8 [为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。! B4 w/ N3 H5 k, e! Q' F7 R8 W
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
5 ^$ B( [5 f; n0 x3 Q2 M. i8 q 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
: _, U5 }/ {$ k) T2 r生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。) [0 Q$ B5 }8 A @
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
8 n' { h' R/ Z8 b x; f0 z$ yⅣ、研究中的其它新标志物& n5 w0 i/ i3 S6 v% w; O1 r; s* ^
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。' S4 r1 S) C E9 f8 ] Z+ P
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。8 P) N% _ J- Y8 o
2、心肌损伤标志物的临床应用: d; o: s3 _2 ^' L$ |; I% N
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
. b5 A2 K. {: { ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
! _# u6 V ^1 M9 U. O ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。% T% ]% L8 x* t( Z
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
: f& X& |3 u% v$ v ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
5 W! k0 V. P; v% G, n8 Z/ x& C 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。3 ^- d4 ^' W6 w7 F
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。8 j; m/ s! F8 _+ A
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。, O. B0 Y- d) @! u! N
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。. T* H1 ]8 D& j- J* G' E
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。7 f7 D$ h0 r0 I9 l7 c3 R* b
(二)了解心脏功能的标志物7 h2 o$ p) r% z5 c' S; A @
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
& q) R& A, a, t' X7 _ 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。. L# \3 W) b/ I3 o2 h
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
9 }9 ?3 {# X$ I; Z( K7 E 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
5 p" Y. L5 _2 ?$ B. ] BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
# D" d9 X) a8 _; C0 ]8 g3 N; O1 i+ x/ g$ ~ BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
8 v% U3 j. d$ X# E4 v. v 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
9 n- e! q" I; g* m5 ~ 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 8 _! O$ O; k' i9 N# ]+ C
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 4 s, t5 J8 B- g, k) Z
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:, ^& O C: j! j, [& ^8 J" G4 ^
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
4 A9 w1 k+ `. k6 M (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
/ n" p0 Y2 a0 ^. M( ^ `' u) q (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
9 I7 k5 `6 h9 _7 n: e# G 临床应用注意:
: Q: Y! ^, J, q& c) B( q 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。( s! K% ?7 p' p$ U6 [
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 3 |' K- l5 O0 F7 h
(三)心血管炎症疾病的标志物
* M7 P$ c" K& j7 [/ j 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。4 u: ~" g) b( t5 C
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。7 o& _+ w& h% S: P$ T! L3 s
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;8 |% R1 j, B0 Q R
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
: a, s* k% e( k: v0 g; ~9 `) _, J CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;1 O5 x4 @8 \6 H5 l, m) w
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
4 F4 e: n' L; }5 n: B! X 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。( A: q, ?5 [, v7 \ J0 X: J- P9 o0 z
超敏CRP(hs-CRP):
! t7 e: i i" e4 C& } 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
5 D" U3 C# H i4 v 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。1 F. o! L+ _# P y
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。2 M) E& {/ o8 O) P
 超敏CRP(hs-CRP):9 E$ P) a, Y) X3 |$ c6 f
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
9 _% \ x/ m. I" u$ ^6 h, @三、临床应用咨询
# Z* E( V& e4 f# f 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?2 E$ i/ A4 Y$ V) Y( ~ N" a
 技术的原因!
0 e1 g* a1 q3 K6 ^& a/ {$ b" o9 ~: A8 o& M 临床意义的原因!( \% v, w! n" v2 x; p
 2、CKMB>CK?4 [* u8 u6 k7 h7 R3 w+ k! y* ^# O; a
 技术的原因!# S# ]4 e0 O% [' W5 T! U( p
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。0 E) p7 Y4 D7 X+ g5 \7 @: y" \+ t
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
# w4 @7 C& h" Z- D7 @- l CKMB=CK-B×2
?, ?0 r$ b. n% ], M) d, O- p 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
- u0 l; s z! E; b# g 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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