FGFs基因扩增的治疗

乳腺癌和食管癌里常见FGF3/4/19扩增。
' o1 V. d8 O" }# J: l直接抑制FGFs的药物不多见；因为FGFs主要是跟FGFRs结合，所以目前治疗FGFs基因扩增策略是用FGFRs抑制剂。
关键是要用泛FGFR抑制剂。例如FGF19主要是跟FGFR4结合，不抑制FGFR4对FGF19扩增治疗作用不大，而很多FGFR抑制剂包括一些泛FGFR抑制剂并无FGFR4的靶点。比如 Pemigatinib 培米替尼，对于FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的IC50分别为0.4 nM、0.5 nM、1.2 nM和30 nM；对FGFR4的ic50是对FGFR1的75倍，这个FGFR4的靶点有也等于没有。即便只有FGF19扩增，用 泛FGFR抑制剂疗效要比单FGFR4抑制剂疗效要好。（《FGFR redundancy limits the efficacy of FGFR4-selective inhibitors in hepatocellular carcinoma》：the pan-FGFR inhibitor erdafitinib displayed superior potency than FGFR4-selective inhibitors in suppressing the growth and survival of FGF19-positive HCC cells.）
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一、厄达替尼 Erdafitinib
* _* r) S1 A& B$ h) Z3 q2 ?! i7 dErdafitinib是有效的、具有选择性和口服生物活性的泛成纤维细胞生长因子受体FGFR抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。Erdafitinib 也能结合RET (c-RET)、CSF-1R、PDGFR-α/PDGFR-β、FLT4、Kit (c-Kit)和VEGFR-2并可诱导细胞凋亡。
1、CAS号：1346242-81-6
2、分子量：446.54
3、用法用量：推荐初始计量：为每天一次，8mg/次/天，若达到标准则增加至9mg/次/天。在初始剂量治疗后的第14至21天评估血磷水平，若血磷水平＜5.5mg/dL且没有眼科疾病或2级及以上级别不良反应，则增加剂量至9mg/次/天。
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  t# d" K6 I- I二、Futibatinib
, D, C$ r8 o/ uFutibatinib (TAS-120) 是一种口服生物利用度高、选择性强、不可逆的 FGFR 抑制剂，对 FGFR 1-4 的 4 个亚型的 IC50 分别为 3.9、1.3、1.6 和 8.3 nM。已经上市。
1 w. p  g* U9 g  X# T, x/ [& i1、CAS号：1448169-71-8。
& ^& O- x( x2 C2、分子量：418.45。
3、用法用量：单药每天一次，每次20毫克；联药应该减量。
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7 A1 ]+ g5 s2 M7 Q三、LY2874455
) m, D8 M+ L2 s9 h4 JLY2874455是一个泛FGFR的抑制剂，对FGFR1，FGFR2, FGFR3, 和FGFR4的IC50值分别为2.8 nM, 2.6 nM, 6.4 nM,以及6 nM。
1、CAS号：1254473-64-7
( R: t1 |$ d. T, f* M1 ^1 L2、分子量：444.31
3、用法用量：单药时每天两次，每次16毫克；联药应该减量。（《A Phase 1 Study of LY2874455, an Oral Selective pan-FGFR Inhibitor, in Patients with Advanced Cancer》：Conclusions: LY2874455 has an RP2D of 16 mg BID ）
4、常见副作用：高磷血症、腹泻、口腔溃疡

四、ASP5878
ASP5878是新型的FGFR选择性抑制剂，对重组FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的IC50分别为0.47, 0.60, 0.74和3.5 nM。
/ ]5 C1 a" |* }: \9 `7 H! S) Q* X8 ]% |1、CAS号：1453208-66-6
2、分子量：407.37
/ l6 N2 ]9 I% C9 X1 |3、用法用量：每天2次，每次16毫克，一周吃五天停两天；联药应减量。（《A phase 1 study of oral ASP5878, a selective small-molecule inhibitor of fibroblast growth factor receptors 1-4, as a single dose and multiple doses in patients with solid malignancies》）
4、常见副作用：高磷血症、腹泻、口腔溃疡、视网膜脱落。

五、二甲双胍抑制FGF19
! d1 ~+ W: @4 u; w: }8 u《The effects of metformin on fibroblast growth factor 19, 21 and fibroblast growth factor receptor 1 in high-fat diet and streptozotocin induced diabetic rats》
0 `/ q# j  V+ m. ?) _) J( Qsignificantly decreased FGF19 and increased FGF21 were observed in DM+METF rats.
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5 a% B! f4 C# ~  h- \9 g9 P$ K! T高磷血症一般用含钙磷结合剂治疗，如碳酸钙、醋酸钙等。
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