乳腺癌诊疗综述（2014年最新版）

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乳腺癌仍是女性中最常见的肿瘤。近年来，其发病率稳步上升，但死亡率却有所下降，这归因于乳腺癌早期诊断以及手术技术和放化疗水平的提高。
此外，新的靶向药物治疗也显著的提高了乳腺癌患者的生存期。尽管诊疗技术有了很大进步，乳腺癌仍是女性肿瘤死亡的第二大原因。本文综述了乳腺癌的最新治疗进展，主要讨论在乳腺癌靶向治疗时代，如何根据患者的肿瘤生物学特性和分子亚型进行个体化治疗。

过去30年英国乳腺癌发病率和死亡率
早期乳腺癌
诊断
早期乳腺癌的诊断指南到目前为止没有太大变化。英国NHS Breast Screening Programme推荐：年龄在47岁到73岁之间的人群应常规进行乳腺x线摄影筛查。无论男性或女性，一旦乳腺有异常的情况，应尽快（通常是两个星期）去当地的乳腺专科就诊，以免延误治疗，根据需要，一般须完善乳腺x线，乳腺B超和活检等检查。
局部治疗
手术治疗一定要切的彻底。先进行保乳手术再放疗与全乳切除术，患者的生存期基本一样。对于乳腺癌的手术治疗，手术时切除范围至少距肿块边缘1mm且应有良好的美容效果。如果有以下几种情况推荐行乳腺癌切除术：肿块的大小不宜行保乳手术、乳腺多灶性病变、肿块体积较大，即使行保乳手术也不能达到很好的美容效果、患者的要求。术前进行辅助治疗减小肿块体积越来越被推荐，这种方法可增加保乳手术的几率。
腋窝淋巴结清扫
在诊断乳腺癌的同时，应对同侧腋窝淋巴结进行超声检查或可疑淋巴结活检确定乳腺癌的分期。如果腋窝淋巴结阴性，可行前哨淋巴结活检术（SLNB），该手术通常与乳腺手术同时进行。以往对于前哨淋巴结阳性患者，还应进行全腋窝淋巴结清扫术（ALND）。进行ALND的主要目的是减少腋窝复发。事实上，50%前哨淋巴结阳性患者，进行ALND后并未发现有其他腋窝淋巴结的侵犯。前哨淋巴结阳性患者是否应进一步行ALND？Z0011临床研究回答了这个问题。
该研究是一项3期随机对照研究，共纳入超过800例乳腺癌患者。891例患者随机分为仅接受SLNB组（446例）或进一步ALND组（445例）。所有患者接受乳腺区段切除和乳腺放疗，按病情行全身辅助治疗。研究中位随访6.3年，ALND组和SLNB组患者的5年乳腺复发率分别为3.7%和2.1%， 5年淋巴结复发率分别为0.6%和1.3%。
由Z0011试验结果可以看出，对于前哨淋巴结转移阳性的乳腺癌患者，作与不作腋窝淋巴结清扫，其总生存、无病生存和局部复发率无显著差异，即在这些方面，前哨淋巴结阳性的乳腺癌患者并不能从进一步的腋窝淋巴结清扫术中获益。
目前为止，国际上对于乳腺癌前哨淋巴结阳性患者是否应进一步行ALND还没有统一结论。最近的指南建议，对于放疗后行保乳手术的患者，如果有1个或2个前哨淋巴结阳性，可能不需要进一步行ALND。
依据乳腺癌的病理和分子亚型进行辅助治疗
在传统分期较差的雌激素受体阳性患者中，其分子分型存在异质性，对化疗的敏感性和对内分泌治疗的反应性也并不相同。高T分期和阳性淋巴结造成的较差分期，其预后可能会被一些好的分子生物学特征所影响，诸如激素受体阳性、低Ki-67表达、21基因低风险等。
当出现分期和分型的不一致时，单基因和多基因谱检测可能给我们带来更多的信息，但目前多基因检测的优势主要体现在对预后的预测上，对于治疗效果的预测尚有待进一步证实。
对于病理学分期差的患者，如果具有较好的激素反应性、Her2阴性、低增殖（21基因或70基因表达为低风险），应该避免标准化疗。最重要的是区分哪些患者是雌激素受体阳性，哪些是阴性，因为这两类患者的治疗和预后截然不同。

乳腺癌三种主要分子亚型
早期乳腺癌的辅助化疗
第一个5年的激素治疗
辅助治疗的目的是通过消除微转移病灶提高治愈机会。约80%的乳腺癌患者雌激素受体阳性，对于这类患者，辅助他莫昔芬治疗五年，复发率可下降41%，死亡率下降31%。对于绝经前的乳腺癌患者，他莫昔芬仍是标准治疗方案。
对于绝经后的乳腺癌患者，研究证明芳香酶抑制剂优于他莫昔芬。来自ATAC和BIG1-98两个大型研究数据显示，阿那曲唑和来曲唑的疗效优于他莫昔芬。
用芳香酶抑制剂治疗的患者，监测骨密度很重要；如果出现了骨质疏松症，应补充钙剂和维生素D，必要时可加用双磷酸盐和Prolia（denosumab）。对于绝经前诊断的乳腺癌患者，绝经后（生理或化疗作用）使用芳香酶抑制剂仍然获益。
5年后的激素辅助治疗
雌激素受体阳性乳腺癌患者多在5年后复发。对于已经用他莫昔芬治疗5年的绝经患者，再用非芳香酶抑制剂来曲唑治疗，相对风险可下降42%。对于用他莫昔芬治疗5年且未绝经，或不能耐受芳香酶抑制剂的患者，继续使用他莫昔芬可使患者受益。
国际ATLAS（比较长期与短期辅助性他莫昔芬治疗）研究结果显示，他莫昔芬10年服药同5年他莫昔芬标准治疗相比，可降低ER+乳腺癌患者的晚期复发率和死亡率,效果更好。继续服用他莫昔芬的最主要的额外益处是降低乳腺癌确诊后第二个十年的死亡率。
ATTom研究得出了同样的结果。综合ATLAS研究和ATTom研究的结果，对于雌激素受体阳性的乳腺癌，延长他莫昔芬辅助治疗至10年而非5年，可进一步降低复发风险。与不使用他莫昔芬相比，使用其辅助治疗10年，至少降低三分之一的死亡风险。
化疗
化疗可使乳腺癌死亡相对危险度下降三分之一，但化疗不能提高患者的生存期，因为仅通过手术和激素治疗就可以达到治愈的患者很多。哪一类患者需要化疗还需要进一步研究。我们知道，通过分子检测，如 Oncotype DX，可以预测患者的预后。其实，通过这种检测技术同样也可以鉴定哪类患者通过手术和激素治疗就可以治愈。
MINDACT研究评估了在常规临床病理检测的基础上加入基因表达谱指导乳腺癌患者辅助治疗选择的临床价值。其设计是为了让更多患者免于辅助化疗，获得更好的生活质量。
该研究首次尝试使用基因指导下的患者分类来减少肿瘤治疗的成本，不仅体现了要给合适的患者合适治疗的理念，更重要的是强调了不应给不合适的患者不必要治疗。
当然，今后我们还需识别高风险患者，使其获得更好和更充分的治疗，并进一步探索如何将更好的肿瘤亚组分类以及预测疗效的生物学标志物融入到乳腺癌的辅助治疗中。即使乳腺癌患者需要进行化疗，化疗计划的制定也很有学问。如何制定化疗计划，减少患者死亡率和化疗引起的副作用这是目前需要考虑的问题。
HER2靶向治疗
乳腺癌的治疗已进入分子分型时代，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌在所有乳腺癌患者中约占20%-30%。HER2是乳腺癌明确的预后指标。
作为第一个靶向HER2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗的问世改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后，所有关于乳腺癌术后辅助治疗的临床研究都提示，与单纯手术相比，手术加抗HER2治疗药物曲妥珠单抗能提高患者DFS率，大部分临床试验也显示OS率有所提高。
对于肿块较大不宜行保乳手术治疗的患者，术前可辅助化疗、HER2靶向治疗或激素治疗减轻肿瘤负荷，为保乳手术创造条件。对于那些病理学完全缓解、尤其是雌激素受体阴性的乳腺癌患者，预后更好。
局部晚期乳腺癌患者，在接受根治性乳房切除术前最好辅助化疗。对于有红斑和水肿症状的炎性乳腺癌患者，最佳的治疗就是术前辅助化疗，然后根据情况选择手术或放疗。因为这类患者激素受体不大可能是阳性，更有可能的是HER2基因阳性。
晚期乳腺癌的治疗
晚期乳腺癌选择化疗的主要目的是减轻患者症状、控制疾病进展、提高生存期。在化疗方案的选择上，还应注意化疗所引起的毒副作用，最大限度地降低治疗的毒性。根据不同的亚型，乳腺癌远处转移后中位生存期不同，一般在半年到2.2年之间。过去的30年，乳腺癌患者的总生存期有了明显提高，特别是HER2基因阳性的乳腺癌。转移性乳腺癌仍然无法治愈，但可通过治疗提高患者生存期和生活质量。
激素治疗
对于雌激素受体阳性的转移性乳腺癌，激素治疗仍是首选。激素治疗方案的选择应根据患者以前对治疗的反应及是否绝经。耐药在激素治疗转移性乳腺癌中很常见，不可避免。如何避免耐药问题是目前研究的热点。mTOR介导的信号通路以高频率在乳腺癌中高度激活，导致激素治疗耐药，成为乳腺癌治疗的重要靶标。
一项研究结果表明，mTOR抑制剂依维莫司与依西美坦联合用于晚期乳腺癌患者较单用依西美坦相比，可延长患者的无疾病进展期，并显著降低癌症恶化的风险达57%。
依维莫司可产生严重的副作用，包括：口腔炎、皮疹、腹泻和乏力，肺炎也很常见。在治疗的过程中应注意这些副反应的发生，一旦出现应早期治疗。依维莫司已在北美和欧洲被批准用于激素受体阳性、HER2阳性乳腺癌患者的治疗。
化疗
化疗常用于以下几种乳腺癌：激素治疗产生耐药的乳腺癌、激素受体阴性乳腺癌、迅速进展型乳腺癌以及大部分HER2阳性乳腺癌。化疗方案的选择应根据患者的身体状况和肿瘤的性质（例如，三阴乳腺癌、HER2阳性）以及既往对化疗的反应进行具体制定。化疗一般为短疗程，为几个周期完成。至于具体需要进行多少个疗程化疗，目前还没有统一的结论。
HER2靶向治疗
靶向药物出来之前，HER2阳性乳腺癌患者被认为是预后较差的一类。随着靶向HER2的人源化单克隆抗体出现，这类患者的预后有了显著改善。曲妥珠单抗联合紫杉类在 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗中显著提高患者的生存期。曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者可选择小分子激酶抑制剂-拉帕替尼。目前，拉帕替尼已经被批准与卡培他滨联合二线用于治疗HER2阳性的乳腺癌。
曲妥珠单抗emtansine(T-DM1)是一种抗体-药物藕联药物，可用于治疗HER2阳性乳腺癌。EMILIA研究显示，与卡培他滨/拉帕替尼(XL)联合治疗相比，试验性新药T-DM1在978例HER2阳性转移性乳腺癌患者中的耐受性较好，并可显著延长无进展生存及总生存。由于这些新药的出现，过去3年，HER2阳性转移性乳腺癌患者中位生存期显著提高。
乳腺癌骨转移的处理
60%-80%的晚期乳腺癌会出现骨转移。骨骼的相关事件包括：骨痛、骨折、脊髓压迫。既往的研究中证实唑来膦酸能降低乳腺癌骨转移并发症发生的风险，其原理是唑来膦酸可抑制破骨细胞介导的骨吸收。
Denosumab（XGEVA）是一种皮下注射的单克隆抗体，XGEVA可与RANKL结合，RANKL是一种对破骨细胞形成、功能与存活极为重要的穿膜蛋白或可溶性蛋白。在发生骨转移的实体肿瘤中，破骨细胞的活性因RANKL而刺激而升高，XGEVA可阻止RANKL的活化，通过这一原理预防骨髓相关事件的发生。
最近的一项随机对照研究显示，与唑来膦酸相比，XGEVA能更有效地减少骨髓相关事件的发生。XGEVA和唑来膦酸都可以导致低钙血症，应注意补充钙和维生素D。用XGEVA和唑来膦酸治疗的患者，颚骨坏死的发生率为0.5%-1%。因此在服用此类药物时，应注意保持口腔卫生和尽量避免进行牙科相关的手术。
晚期乳腺癌脑转移的处理
随着乳腺癌患者的生存期明显延长，出现脑转移的概率也在增加。HER-2阳性乳腺癌脑转移的发生率高于HER-2阴性乳腺癌脑转移的发生率，因为大部分化疗药物，如曲妥珠单抗，都不能穿过血脑屏障。
乳腺癌患者出现脑转移多提示预后不良。对于多发性脑转移瘤患者，全脑放疗是标准的治疗方案，对于单发脑转移瘤或寡转移性(oligometastatic)疾病患者，可考虑减瘤手术或立体定向放疗。一些乳腺癌脑转移患者经过治疗后也可以达到很好的效果。
展望
从基因水平上看，乳腺癌是一种高度异质性疾病。对于HER2阳性的乳腺癌患者，曲妥珠单抗的问世使这种预后较差的乳腺癌看到了希望。今后的乳腺癌治疗时代将是分子靶向治疗时代。过去的几十年，乳腺癌的治疗从传统的乳腺癌根治术与放疗转变为多模式个体化治疗。随着医疗水平的不断进步，相信乳腺癌患者的生存期和生活质量会有很大改善。
http://oncol.dxy.cn/article/80458