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https://www.liangyihui.net/doc/d ... mp;isappinstalled=1* Q" i6 v% y8 \6 s. v9 k
BRAF在肺癌中的突变频率约为2-4%,是一个潜在的治疗靶点。一项全球多中心单臂临床试验证实,达拉非尼在经治或未经治疗的BRAF V600E突变的肺癌病人中具有抗肿瘤活性,总应答率为33%,中位无进展生存期为5.5个月。, O3 y! H% _7 F% Z7 I3 a
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肺癌中的BRAF突变频率大约为2-4%,其中约一半为BRAF V600E突变。BRAF突变病人具有独特的临床病理特征:以吸烟人群为主,预后欠佳,对含铂化疗方案反应率低。达拉非尼(dabrafenib)是BRAF V600E突变的一个选择性强效抑制剂,已被批准用于不可切除或转移性突变黑色素瘤的治疗。达拉非尼用于BRAF突变的NSCLC治疗仅局限于一些个案报道或回顾性分析, Lancet Oncology最近在线发表了一项全球多中心单臂II期临床试验(NCT01336634)的结果。
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/ T' B+ W' T) x" r) A( {研究方案:
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& F3 x: B3 f, ?1 Z4 \2 z+ ~; r该研究是一项多中心、非随机、开放的II期临床试验的一部分(另外的两组病例用于评价达拉非尼+曲美替尼的安全性和疗效), 纳入了北美、欧洲和亚洲在内的10个国家的病例。入组病例为经治或未经治疗的IV期转移性BRAF V600E阳性的NSCLC,每天两次口服达拉非尼150mg。3 n' s7 e+ C' ^/ v6 f- j' q
; O- z8 d" F6 D; l, a2 t) A6 e主要结果:5 ?4 t2 y1 l2 R, ^# B
7 c6 d1 D+ x \# _从2011年8月至2014年2月,共入组84例,其中有6例是接受达拉非尼为一线治疗方案。达拉非尼的中位治疗时间为4.6个月(IQR,1.8-11.1)。在78例经治的病例中,26例出现应答,总应答率为33%(见下图),中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI, 2.8-6.9),中位总生存期(OS)为12·7 个月(95% CI , 7·3–16·9)。6例初治的病例中,有4例达到PR,他们的PFS分别为4·5, 8·6, 11·0和16·6个月。- s: \0 W( V& J; G! B, f+ g
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在治疗过中,45例(54%)出现了2级或以上的不良反应。最常见的3级或以上不良反应为皮肤鳞癌(12%)、基底细胞癌(5%)以及乏力(5%)。出现皮肤鳞癌的中位期是13.1周。有一位正在服用凝血因子Xa抑制剂的病例出现了颅内出血导致的死亡,并被认为是治疗药物相关的。# X0 b) n* c9 D
% C( k) }# I T3 [" `1 q1 \% I% Z研究结论:2 u. J. W+ O' ]' r7 u* \" O7 W
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达拉非尼在BRAF V600E突变的NSCLC中具有的抗肿瘤活性,可诱导持续的临床应答。达拉非尼可作为这个治疗手段有限的肺癌人群的一个治疗选择。/ [- A( @) _4 y; N( d
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背景知识:4 `7 v+ B7 W1 ]& x8 E7 u1 R0 t
% i' g% g1 S! e7 h& D: C# |! HRAS-RAF-MEK-ERK MAPK通路是最重要的经典癌症信号通路之一。BRAF是丝氨酸/苏氨酸激酶RAF家族的成员,结合到RAS并受其调控,直接活化MEK1/2,进一步磷酸化ERK1/2,见下图。BRAF突变可见于50%的黑色素瘤,45%的乳头状甲状腺癌,10%的结直肠癌和3%的肺癌。V600E突变的BRAF丝氨酸/苏氨酸结构域持续激活,可被达拉非尼和维罗非尼(vemurafenib)选择性抑制,两个药均已被批准黑色素瘤的治疗。+ F. v& `3 k+ s w$ u
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simon2.jpg S+ x9 V* c5 U& ^# q4 B* B$ P5 X
: w+ U1 z; u p- ~( j(摘引自Nguyen-Ngoc等人. J Thorac Oncol.10)
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BRAF V600E抑制剂在NSCLC中的研究小结:) m' W% G7 B( l1 L7 C4 m0 b
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既往BRAF V600E抑制剂治疗突变NSCLC的研究多为个案报道,小编现把除本研究外的队列研究或前瞻性研究小结如下表:2 m7 T6 y1 s5 c3 i
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1 F6 Q4 c; s& t9 ]LGX818是一个新型的BRAF抑制剂,NCT02109653试验是一个开放多中心单臂II期临床试验,评价其在化疗进展的BRAF V600E突变肺癌的安全性和疗效,但小编在ClinicalTrial.gov上查询后发现,该试验在开始前就撤回了注册。
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另外,MEK抑制剂曲美替尼、PD0325901和CI-1040均BRAF V600E或非V600E突变的NSCLC临床前模型中显现出了抗肿瘤活性。本临床试验的另一部分病例正是研究BRAF抑制剂和MEK抑制剂联用的安全性和临床疗效。
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责任编辑:king4 \1 i5 ?2 D' S p! N4 n$ E% T. L
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主要参考文献:
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* ?8 l: Z7 b5 aDabrafenib in patients with BRAFV600E-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology. 2016 Online3 l' ?+ {+ T6 D1 {; r% _' v
: [8 A0 w* T: y; m7 @) o5 V1 uBRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)
- T/ u3 J% V& K9 C1 N$ w( ~( ~# e. J& c7 ~
Targeted Therapy for Patients with BRAF-Mutant Lung Cancer. Results from the European EURAF Cohort. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)
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VE-BASKET, a first-in-kind, phase II, histology-independent "basket" study of vemurafenib (VEM) in nonmelanoma solid tumors harboring BRAF V600 mutations (V600m). ASCO 2015: M" l+ O. _$ ]! T; t, l$ h
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共7条精彩回复,最后回复于 2018-8-17 22:29
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达拉非尼(dabrafenib)Tafinlar
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达拉非尼(dabrafenib)是FDA继维罗非尼(vemurafenib)、易普利单抗(ipilimumab)后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。达拉非尼是一种BRAF抑制剂,对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM、1.84nM,对野生型BRAF和CRAF的IC50分别为3.2nM、5.0nM。使用该药前需检测BRAF V600E突变,该药不用于BRAF野生型黑色素瘤。在一项国际多中心、随机、开放标签、对照试验中,250例BRAF V600E阳性黑色素瘤患者按3:1分成dabrafenib治疗组和达卡巴嗪(dacarbazine)治疗组。结果显示,dabrafenib治疗组中位无进展生存期为5.1个月,达卡巴嗪治疗组中位无进展生存期为3.5个月。' g- h; E5 F/ a8 t
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【研发公司】葛兰素史克
0 `. j: j- z) W- h0 k& _( u1 d6 D【通用名】Dabrafenib
* s9 b* `+ p7 T( _! [8 h) o. }【商品名】Tafinlar1 ^! [* w1 n1 h9 b
- t/ h# B; V' ~' R1 E2013年5月,FDA批准两药作为单药治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性类型皮肤癌和是来自皮肤疾病主要死亡病因。美国国家癌症研究所估计2013年76,690 美国人将被诊断有黑色素瘤和9,480人将死于此病。
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2014年1月10日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Mekinist (曲美替尼[trametinib])与Tafinlar (达拉非尼[dabrafenib])联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)晚期黑色素瘤患者。
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$ ^/ E) ?' `! ?: k图2为葛兰素史克制药销售的2种规格50mg和75mg的达拉非尼(Tafinlar)
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, a+ e2 i- c5 p6 y2 K【使用限制】TAFINLAR不适用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。
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【用法用量】2 ^% X8 Y+ \# u
(1)开始用TAFINLAR治疗前确证在肿瘤标本中存在BRAF V600E突变。) d& E; s9 I/ l6 p2 N4 e6 E1 V$ ?
(2)推荐剂量是150 mg口服每天2次在进餐前至少1小时或后至少2小时服用。& f/ V5 ?, f' \2 R! z
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【禁忌证】无。5 w. I% Z" w# h: J |7 m) }
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【注意事项】$ l" p) `5 R6 J) r4 U0 e) Q0 u2 K
(1)新原发性皮肤恶性.病:开始治疗前,用治疗时每3个月和终止TAFINLAR 后直至6个月进行皮肤学评价。& d* C8 x: V7 C" [# F
(2)在BRAF野生型黑色素瘤中促肿瘤:用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。
8 @! F3 \, h+ K+ S- V. Y! Z4 e(3)严重发热性药物反应:不用TAFINLAR如发热≥101.3°F或发生并发发热。
* d0 B8 P4 v4 [# A/ d& G(4)高血糖:预先存在糖尿病或高血糖患者中监,视血清糖水平。
; P0 H) F: d6 f(5)葡萄膜炎和虹膜炎:常规监,视患者视力症状。" l- x9 y$ P3 a, m& M
(6)葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏:严密监,视溶血性贫血。
9 ~) u/ `, t8 x4 m(7)胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害。忠告生殖潜力女性对胎儿潜在风险。TAFINLAR可能使激素避孕药疗效较低和应使用另外避孕方法。
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5 A: p. Z' B. D* g' R% | Y5 @2 z【不良反应】对TAFINLAR最常见不良反应(≥20%)是角化过度,头痛,发热,关节炎,乳头状瘤,脱发,和掌跖红肿疼痛综合征。* t; m/ I! c1 L1 t- U1 a, G1 L
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【药物相互作用】
. ?. y9 t0 y* z0 t(1)不建议同时给予CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂。
: d5 C; q- K& x9 I7 m0 v' O(2)不建议同时给予强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。- `, N, T: D; t7 D
(3)增加胃pH药物可能减低dabrafenib浓度。
1 K7 _( t) g1 t8 \0 g(4)与药物是CYP3A4,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,或CYP2B6的敏感底物同时使用可能导致这些药物疗效丧失。
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+ O9 X" \# Q( R9 n0 D/ t【在特殊人群中使用】
! S6 H/ m: g# b% |# N(1)哺乳母亲:终止药物或哺乳.' L+ z# p9 k1 U/ s
(2)有生殖潜能女性和男性:忠告女性患者治疗期间和终止治疗后4周使用高效避孕。忠告男性患者对受损的精子发生的潜能。- ?/ Y. j. ^, N' b
8 S0 M5 P7 I- K【副作用】 N( O: M- c9 b. t! o* s! W
接受曲美替尼与Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热,畏寒,疲倦,皮疹,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,外周性水肿(手和足肿胀),咳嗽,头痛,关节痛,夜汗,食欲减低,便秘和肌肉痛。临床试验期间,当曲美替尼与Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。
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" g j) V7 J7 r) n严重副作用包括出血,凝块形成,心衰,皮肤问题和眼问题。Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与曲美替尼联合使用时减少;这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。在本试验联用时疲乏鳞状细胞癌发生率为7%与之比较用单药时19%。其他临床意义副作用包括肾受损。
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【生物活性】Dabrafenib (GSK2118436)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂,IC50为0.8 nM,作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。9 [+ V+ Q+ s. B8 u4 c: I
' @9 Q. q, U$ e8 s# s( q【体外研究】Dabrafenib对Raf激酶具有选择性,对B-Raf的活性比其它测试过的91%的激酶高400倍。 2 o8 Q: y- A: ?+ J$ O" t
Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶,导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增值,在特异性编码突变的B-RafV600E的癌细胞中细胞停滞在G1期。
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4 m! b) J) ~4 X3 E【体内研究】Dabrafenib(口服)抑制B-RafV600E突变的黑色素瘤(A375P)的生长,在免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌(Colo205),Dabrafenib(口服)同样能抑制肿瘤生长。
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【参考资料】' [$ \6 e( S# s! y7 V4 y3 _( R
http://www.chemicalbook.com/Prod ... rtiesCB32604230.htm7 W( j s$ I* u1 h N
http://www.jzking.com/industry/NewsDetail_20901.html R8 h" J7 F5 w5 u/ k
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