老妈五年的抗癌历程

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本帖最后由草船借箭于 2016-11-24 15:19 编辑

草船母亲的五年抗癌历程

写在老妈与癌共舞满五年的时候

小时候吃饭不会拿筷子，老妈说筷子拿得短，长大了离家近。可是从上大学就从新疆横跨到沈阳,参加工作又到了烟台，回家的时候越来越少，能够陪伴父母的日子屈指可数，老妈也逐渐变成电话中的“老妈”。

晴天霹雳---老妈得了肺癌

老妈现年78岁，四川省双流县人，十几岁的时候就去了新疆，直到2010年回成都落叶归根。

2011年国庆难得有空陪老妈过了一个愉快的黄金周。回来没多久，老妈就开始持续发烧、咳嗽，医院当做感冒治疗未见好转，二甲医院X光胸片占位，立即到四川省医院做全面检查后，于2011年11月21日纤维支气管镜病理确诊肺腺癌晚期。

确诊时双肺门及纵膈淋巴结转移增大，左肺数个小结节，右肺大量恶性胸腔积液，胸腔积液压迫右肺不张，走几步路就憋喘、呼吸困难，病情进展很快。做完全面检查后省医外科主任说病人可能只有三个月左右的生存期，且目前的身体状况也不能化疗、放疗，要求马上出院。这种情况也不能回家等死吧，无奈大费周折托人转到了中医学院，先胸腔穿刺引流积液，缓解呼吸困难。刚开始每天都抽取大约1000ml的血色胸水，但第二天很快又长了出来，绝望的心情难以言表。

山穷水尽疑无路，柳暗花明又一村---救命神药易瑞沙

在老妈全面检查期间，根据网上搜索了解的信息，才知道肺癌有基因突变和分子靶向药，于是我向医生提出来是否可以盲试易瑞沙，医生说既然不能放化疗，家属同意可以考虑试试。2011年11月26日开始服用正版易瑞沙，三、四天后胸水颜色即变浅变清，数量减少。一个月后CEA大幅度下降，CT影像也显示肿瘤缩小。易瑞沙盲试判定有效，老妈有救了。但胸腔积液一直有，之后的半年时间，大部分时间住院治疗控制胸水，期间胸腔注射过榄香烯效果不好，还有艾迪注射液联合顺铂，也因为呕吐恶心副作用大没坚持住。同时一直服用中药近一年的时间，直到接触与癌共舞论坛，停服中药。半年后胸水还有但不影响正常活动，老妈就出院回家。

易瑞沙有效的日子是幸福的，老妈生活可以自理，每天买菜、做饭、收拾家、看电视、去成都周边景点逛逛，状态和正常人一样。稳定期间一个月左右去医院去查个CEA，三个月左右去住院查一次CT和血常规、大生化、D2聚体等。

服用易瑞沙的副作用主要是皮疹、甲沟炎，皮疹用炉甘石洗剂、百多邦、拔毒生肌膏等皮肤用药，晒了太阳，皮疹会变得严重。

在这期间我加入了一些肺癌的QQ群、与癌共舞、丁香园、医脉通等各种信息渠道。我的生活也随着老妈患病而改变，每天到与癌共舞论坛学习抗癌知识、前沿信息，到群里听新老病友交流抗癌经验，被憨叔、老马、前世今生等家属和病友的精神感动和带动，真正理解与癌共舞的含义，才明白作为癌症患者家属，我们可以为亲人做得更多。在他们的带领下，开始认真听老马在QQ群里讲课，记笔记，从肺癌的基础知识、前沿信息到EGFR TKI的靶点图到各种副作用的预防等等，逐步知道易瑞沙也会耐药，知道作为草根家属原来我们也可以做得更多，不用完全依靠医生。

确诊肺癌怎么办？

肺癌是肿瘤世界的头号杀手，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期NSCLC只能使用“含铂类药物的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于20%的反应率和8-10个月的中位生存期。

随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致NSCLC的关键基因突变。肺腺癌作为占据NSCLC总数50%以上的大户，是最常见的组织亚型。肺腺癌可以根据相关驱动基因突变进一步细分成更多的亚群，截止目前，这些驱动基因包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排。

确诊肺癌后，先要穿刺或者纤支镜等手段取病理组织，然后确定组织亚型，再找到是否有驱动基因突变，根据是否有基因突变和基因突变的具体驱动基因来指导一线用药。现在很多病友说检测结果是野生型的，但是并不明白是EGFR没有突变，还是所有的驱动基因都没有突变。基因是否突变和基因检测公司的方法、病理切片的保存及检测的基因的种类等很多影响因素息息相关。

研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFR TKI治疗的敏感率。肺腺癌患者中，大约有30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。吴一龙教授曾经说过野生型患者应对EGFR抑制剂说一声NO！在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR、ALK、ROS1等最常见的十种基因检测，并根据突变情况选择是否行TKI一线治疗。

易瑞沙耐药了，该怎么办？

幸福的时光很短暂，担心的耐药来到了。在易瑞沙服用20个月后，2013年7月份复查CEA升高15.7%，胸腹部增强CT主病灶肿瘤增大11%，并且右肺部又开始出现大量胸腔积液，易瑞沙确定耐药了。

按照肺癌指南的要求，EGFR-TKI获得性耐药当中有条件的患者在疾病进展时候应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测以明确耐药机制，有针对性的制定下一步治疗方案。

第一次遇到耐药的问题，通过论坛学习和请教老马，有两种方案可供选择，一是培美曲塞化疗，培美曲塞对腺癌有效率高，副作用比较小；二是换二代EGFR抑制剂阿法替尼。最终考虑的方案是选择第一种方案，原因是考虑如果化疗有效的话，有一定的可能再重新吃回易瑞沙。在化疗方案的选择上两家医院的大夫都建议培美曲塞单药化疗，考虑老妈岁数大，身体比较虚弱，还有高血压、冠心病，联合铂类副作用承受不住。2013年8月1日住院查右侧胸腔,胸水最深11.3cm,8月2日,动手术下引流管,此后每天引流,8月11日胸腔注射盐酸博来霉素控制胸水,8月13日B超查胸水最深只有2cm ，这次胸水倒是比较顺利的控制住了。

2013年8月5日开始培美曲塞单药化疗，到9.23日完成两个疗程，化疗期间副作用主要是白细胞低、食欲差、乏力、口腔溃疡、轻微的呕吐。化疗两个疗程后CEA从153上升到489，升幅达220%，CT影像主病灶增大15%，化疗评估无效。单药化疗虽然无效，但副作用较小，对身体机能损害不大，出现白细胞偏低的情况采用升白针、艾灸等很快恢复。
化疗无效，就按照原先备用方案从2013年十月一日开始服用阿法替尼，初始一周害怕2992的副作用就按照标准用量60mg/qd，一周后未见明显的副作用，增加到74mg/qd，吃8天停2天，服药一月后复查后CEA降幅达29.45%，CT影像右肺下叶主病灶缩小21.7%，阿法替尼判定有效。随着吃药时间的副作用累计，一个月后腹泻3次/天；第二个月减量到到70mg/qd，吃8天停2天。腹泻有改善，偶尔有腹泻后吃蒙脱石散就好了，未见其它副作用，这样的方案用了五个月，在2992服用的第六个月里面方案调整为2992联合4002，采用8+2的方案， 2992仍然是70mg/qd,吃8天停2天，不同的是在停的两天中给老妈加了150mg/bid的4002，主要的想法是考虑老妈易瑞沙加2992已经两年多了，体内可能会有T790M突变了。2992虽然也有T790M的靶点，但是相对4002弱很多。从近几个月老妈的CEA情况看，一直是在下降的，但是1月份的CT情况只是稳定的,所以想用4002联合清扫下体内的T790M，避免2992耐药后被动换药病情进展。其他病友易、特或者2292联合4002是采用1+6的方案，4002一天是250mg*2。而我给老妈采用的是8+2的方案，原因是2992的8天血药浓度比较稳定，休息的两天用150mg/bid的4002，是担心老妈有冠心病和高血压，4002单日500mg的用量害怕有心脏毒性，我感觉这样对老妈比较安全合理。

2014年5.5日复查，CEA从三月份的85.28升高到了112.1，不知道是2992耐药了，还是4002干扰CEA，CT结果显示倒是稳定，刚好第三代EGFR抑制剂AZD9291出来了，先换9291再说，用单药判断观察下体内是否有T790m突变,老妈EGFR一代和二代抑制剂用了两年半了。

第三代EGFR抑制剂

2014年 5.12日开始9291用量60mg/qd, 25天复查CEA微降，从6.12日开始加量到80mg/qd，7.12日检查CEA、CA125、CA199全部上涨，CT影像显示肿瘤略微增大，但是增强CT总体进展不快，仍然是控制在双肺内；7.12日开始9291（80mg/qd）联合易瑞沙，半个月的时间7.27日复查CEA从124.6下降到111.7；前两次易瑞沙和2992的效果很好，这次9291的单药效果为什么不算理想呢？因为当时三期临床的用量还没有出来，所以用量都是各家在摸索，而且9291的价格当时也比较贵，刚开始想着低量省点钱，初始用剂量不够？还是因为虽然有t790m但突变的丰度不高呢？很多病友用9291效果非常好，相比较心里感觉有点失落担心。

口服化疗

依托泊苷VP-16是SCLC和NSCLC（NCCN2013和2014年版的NSCLC治疗指南中均为一线药物。NSCLC患者EGFR-TKI耐药机制当中有10%左右的是转化为SCLC。单药9291效果不太好之后，就考虑一、二、三代EGFR抑制剂都用了一遍，应该化疗间隔一下，老妈不愿意去医院住院化疗，刚好老马介绍依托泊苷口服化疗联合BKM120增敏的方案，而且据说副作用也不算大。口服化疗在家剂量也方便调整，价格也不贵，于是就决定尝试下此方案。

依托泊苷口服化疗药25mg/bid联合BKM120 70mg/qd，从7.29日开始第一个疗程。老妈依托泊苷第一个疗程第22天CEA检查结果从上次的111.7下降到97.62，下降幅度为12%。副作用主要是掉头发，恶心，骨髓抑制，第一个疗程还可以耐受。

依托泊苷到第二个疗程一半的时候，由于老妈掉头发厉害，而且食欲下降，身体消瘦，因此不愿意再吃。决定停药空窗休息一周，9.6日复查CEA大涨，单药易瑞沙吃了一周。

靶向的第二次轮回

9.6日复查CEA大涨后，因为化疗前9291联合易本来有效，为了尽快打压CEA，于是从2014年9月12日开始重新回9291用100mg/qd联合易瑞沙，期间又开始出现皮疹，偶尔腹泻，状态总体还不错，胃口也恢复了，2014年10月19日复查结果CEA下降35%左右。

这时候我就在想，老妈单药9291效果一般，但是联合易瑞沙后效果还可以，是不是说明体内还是有EGFR突变呢，而且又经过化疗，因为当时没有脑转、骨转等远端转移，肺部进展不大，所以我决定用单药易瑞沙试试我的想法是否正确，如果能回易瑞沙就太好了。从2014年12.3日开始25天的时间，单药易瑞沙CEA稳定。到2015年2.10日单药易瑞沙用了2个月复查CEA上升19.63%。从2015年2月25日开始易瑞沙联合2992，每周一到五吃易瑞沙，周六、周日吃2992（70mg/qd），3月12日检查CEA下降16.05%。后面的5个多月的时间一直采用这个方案，CEA基本稳定，到2015年8月17日开始CEA上升28%后采用2992吃五天停两天的方案，剂量70mg/qd。这样直到2015年9月下旬重回易瑞沙和2992又维持了一年。现在想来，可能回单药易瑞沙和阿法替尼虽然保持了肺部的稳定和追求副作用低、生活质量好，但是体内已经有了获得性耐药突变，有可能是EGFR+T790m等复合突变，此时单EGFR抑制剂控制不住而发生了脑转移。

增强MRI发现多发脑转移

首诊的NSCLC患者当中有10%左右伴有脑转移，所有NSCLC患者当中有30～50%的患者会在病情发展的过程会出现脑转移，而肺腺癌患者容易出现脑转移。

2015年9月份左右，老妈开始出现头晕的情况，行动能力明显下降。就怀疑是否有脑转移的可能，于是去做了增强MRI。结果双侧侧脑室、丘脑、桥脑出现了多发脑转移，并且伴有多发缺血灶及腔隙脑梗和脑萎缩。

9.30日开始达克替尼（40mg/qd），10.15日头晕症状缺未见减轻，担心达克替尼对脑转无效，就开始9291（100mg/qd）联合299804（40mg/qd）。299804半个月左右逐渐出现腹泻、口腔溃疡的副作用，联合9291后三、四天即出现明显的乏力的副作用。

11.18日复查增强MRI与确诊时候对比原双侧基底节区、丘脑、桥脑的异常强化灶消失，只剩下一个结节。

达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂，虽然由于某些原因尚未上市，但是很多病友使用过程对于脑转有比较高的有效率。9291联合299804的方案在不少多发脑转的病人身上都有比较好的效果。

2015年12月份至2016年二月份一直沿用299804联合9291的方案，副作用大的时候就停停药。但是由于头晕的症状没有减轻，不能外出，记忆力下降，语言能力下降，肺部检查CEA基本还维持在稳定的状态。

2016年3月3.1日复查CEA结果37.43，虽然在历史低位，但是比2016年2.1日检查的结果30.7高了21.92%。目前老妈基本上不敢出门，走路和上下楼都费劲，出去就感觉不会走路了，其它的症状还好。

2016年5.12日检查胸腹部增强CT、5.16日检查脑部增强核磁，结果都稳定，CEA和CA125指标也稳定，大生化血象指标也都基本正常，继续维持原方案。但核磁诊断结果对比，比2015年11月份多了脑白质脱髓鞘改变，这应该是老妈头晕以及行动能力下降、智力下降主要原因。而且查阅资料发现抗癌药也有可能导致脑白质脱髓鞘改变的例子。之后的几个月到现在由于行动不方便，老妈只是在7月份和9月份查了两次CEA，都是略微上涨，方案仍然是9291联合299804,9291每天服用，299804由于腹泻的原因断断续续。

五年历程的几点心得分享

CEA（癌胚抗原）及其它肿瘤血液指标对治疗过程的意义：有30%多的患者的CEA是敏感的，也就是说和治疗效果及影像检查的结果相符合，有的患者CEA指标不敏感，但是可能CA125和CA199等指标是敏感的，也可以跟踪监测几次找到敏感的肿标作为治疗的辅助参考依据。老妈五年里CEA一共化验了38次，大部分时候是一个月一次，稳定期两个多月也有，每次结果出来以后，我都用EXCEL表记录下来，然后画成折线图方便参考分析。CEA指标图，对我家的治疗过程有很大帮助的，一个是敏感CEA指标比CT要有提前量，可以监测到肿瘤的活跃程度和靶向药物方案的有效性，为提前做好换药方案和CT影像的介入提供依据，特别是根据正副作用灵活调整用药剂量和联合用药方案，有时候单纯依靠体感往往是病情已经比较严重了，而CT又不能每个月都做。

肿瘤的异质性：

NSCLC的肿瘤组织中存在基因突变的异质性，即一个肿瘤中部分细胞为EGFR突变型，部分为EGFR野生型。其次是组织学类型的异质性，同一病例甚至同一切片存在两种或者两种以上的组织学类型混合，原发肿瘤与转移灶的基因突变的类型不一样。肿瘤异质性是目前肿瘤耐药的重要原因之一，肺腺癌的组织异质性非常高。

一篇关于肿瘤突变异质性的文章2012年发表在PLOS ONE杂志上，将45例EGFR突变型患者的肿瘤组织经显微切割成1431个组织块，对这些组织块分别进行EGFR突变检测，其中21例（47%）患者的肿瘤组织为纯的EGFR突变型，24例（53%）的患者肿瘤组织中存在突变的异质性（即部分组织块为EGFR野生型）。同样的40例EGFR野生型的患者的肿瘤组织也进行了相似的检测，其中36例（90%）患者的肿瘤组织为纯的EGFR野生型，4例患者（10%）存在突变的异质性（即部分组织块中检测到EGFR突变）。

靶向药物可以给患者很大的收益，在既往的研究中，把耐药机制的探索集中在二次突变上面。而异质性可能也是靶向药物耐药的一个很重要的机制之一。肿瘤的发生和发展是一个非常动态的过程，我们不能用临床上某一时间点对某一部位的一次活检来指导患者自始至终的整个治疗，这达不到精准治疗的要求，患者也达不到最大的获益。所以，我们了解到它存在动态异质性，异质性跟动态发展有关，也就是不同亚克隆来源的肿瘤细胞有不同的分化发展过程，在治疗选择和微环境改变的情况下，它有可能此消彼长，新优势生长的克隆亚群对靶向药物耐药，提示临床上可能还是需要多点活检或多次活检，不能用某一时间段的活检来指导整个治疗过程。

对于一般的肺癌家属来说接触第一代EGFR抑制剂易瑞沙、特罗凯、凯美纳比较容易，这些药在国内都上市了，部分地区还进了医保，还有相应的慈善赠药活动。但是对于二三代EGFR抑制剂以及它们的耐药机制和复杂的肿瘤异质性，绝大多数患者和家属了解的都很少。所以在易特耐药后，在后续的二三四线用药方案的选择，通常是茫然不知所措。作为患者家属应该要学习和了解一些必备的肺癌相关知识，这是家属和病人自救的必经之路。有很多家属自己不知道如何办，挨个人问，众说纷纭，自己也不知道听谁的，结果犹豫不决，贻误战机，在病情进展时候不能及时更换有效方案，导致病情快速进展从而局面失控。

知识决定生命、细节决定成败：

抗癌过程是个复杂、艰辛的过程，不仅要关注肿瘤的进展情况，同时还应对各种副作用和整个身体机能体质的监控。抗癌的过程好比打一场战役，而不是局部的战斗可以速战速决。肺癌的靶向治疗过程太复杂了，各种耐药上下游通路，很多家庭因各种原因不具备基因检测的条件，再说也不能每次检测都重新穿刺取病理，这种情况就要求家属学习掌握一些必备的肺癌知识来分析判断换药方案。对于那些本来还有其它病及年纪大的患者，医生不可能做到细致入微，只有靠家属的爱心和关心，做好每一次检查的记录，详细了解病人的各种情况，病人家里需要配备一些常用的血压计、指夹式脉搏血氧仪、吸氧仪，定期检查血常规、大生化、D2聚体等，了解怎样应对靶向药各种副作用，如何提高免疫力，提高病人营养…。

老妈以70多岁高龄与癌抗争五年，且伴有高血压、冠心病、白内障、脑缺血、脑梗、没牙等多种疾病，但老妈心态还算平和，积极配合治疗，在姐姐的悉心照顾下，迈过五年大关我们已经很感恩了。老妈生病家里变得更加团结和坚强，姐姐辞职五年全程照顾老妈，其中艰辛一言难尽，哥哥把一半工资拿出来给老妈治病。虽不幸患病，可是相信老妈应该感到欣慰了！

能够以较高的生活质量存活五年，这五年除了化疗以外，老妈的大部分靶向药的方案都算是有效，虽然从未做过基因突变检测，但是一路盲试过来总是围绕EGFR抑制剂的耐药机制，抓住EGFR-TKI的主线，方案有效不轻易更换，是因为老妈岁数大了，体质弱，经不起折腾。因此至今为止尚未尝试抗血管生成药。2016年十月份开始给老妈增加了肠内营养剂，常年的肿瘤消耗，再加上牙口不好，腹泻等原因，白蛋白较低、体质虚弱。

写此文的目的一是记录和老妈共同的抗癌历程，另外也是给予新确诊的肺癌患者和家属一些经验和激励作用。与癌共舞---爱心和知识就是生命。随着科研的进步治愈癌症指日可待。病生若灭需毅力，魔若横行且撑持。抗癌路上--我们一路同行。

2016年11月