PD-1/肝移植/靶向药知识

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本帖最后由无所替代于 2017-3-7 15:23 编辑

癌症复发
   对于PD1和肝移植的选择，我们先弄清楚为什么癌症会复发？是没切干净？我觉得不是，癌症在它生成血管形成病灶时，癌细胞已经开始扩散出去了，肿瘤越大扩散的癌细胞就越多，但扩散的癌细胞对身体来说是没有危害的，有危害的是怕这些扩散出去的癌细胞生成血管后而形成独立血供，复发就产生了。而癌细胞生成血管，需要血管生成因子，极少的一些扩散的癌细胞本身能够分泌血管生成因子，这些细胞当在原发灶被切除时，就能在第一时间内生成血管，产生病灶，而绝大部分的扩散癌细胞始终无法自己分泌血管生成因子，要借助外部条件才能实现，如手术后伤口愈合身体会分泌血管生成因子，射频部位修复分泌血管生成因为，还有炎症也会分泌血管生成因子，所以我们经常可看到手术后很快复发，射频部位又有新的肿瘤出现等，所有大部分靶向药药的作用就是移植肿瘤的血管生成。经过美国的Folkman实验室研究，当切除或CR后，只要三年内不复发，癌细胞很难在形成血管，五年不复发临床上可以认为治愈。所以我觉得经过任何治疗CR后，如果能够用靶向药看住3年不复发，那么治愈性就有90%以上。

   但临床上我们能看到大部分肝癌是在手术后的一年才复发，为什么这一年内不复发？为什么手术后，癌细胞自己能够生产血管生成因子的，却没有形成病灶？手术后组织修复没有让癌细胞搭上顺风车形成病灶能？多项研究表明，这个主要是身体有个免疫在控制着，这个免疫其实是由躲在血液里的抗肿瘤的T细胞来完成消灭病灶，只要肿瘤细胞一形成血管，就被这这个T细胞所消灭，随着手术后抗原消失，（抗原是癌细胞死后被分解后能够被T细胞受体识别的蛋白质中的某一片段）长时间没有抗原，免疫要么衰竭（绝大多数），要么形成记忆（少数）。
PD-1治疗
   眼下最热的PD-1其实就是免疫治疗，具体治疗方式是什么呢？按照能够让大家都懂得通俗语言讲就是: 抗肝癌肿瘤特异T细胞表达PD-1，而肿瘤细胞能够表达PD-L1，PD-L1与PD-1相结合会抑制T细胞的活性，所以T细胞就无法杀死肿瘤，而当我们打PD-1抗体时，PD-1就会跟肿瘤细胞表达的PD-L1结合，那么T细胞中的PD1就不会看到肿瘤PD-L1，就具有杀伤活性，开始杀伤肿瘤细胞。PD-L1相当于使T细胞耐受的，免于攻击，身体内自身抗原都是表达PD-L1，而肿瘤细胞很多是由身体本身细胞变异而来，在受到伽玛干扰素时也会表达PD-L1。所以打PD-1抗体有效的人，前提应该是有一个不错的抗肿瘤免疫，并且这个免疫走的是PD-1/PD-L1通道的，而这个抗肿瘤免疫并不是所有人都存在的，有一部分人在发现肿瘤时，并还没启动一个抗肿瘤免疫。而那些手术后了快1年才复发的，往往显示有抗肿瘤免疫存在，所以这些人打PD-1有效性要好于那么一手术半年内就复发的人。

   另外我一直强调的是PD-1绝对不是会一直有效果下去的，因为打PD-1释放出来的有效T细胞与肿瘤癌灶进行着一场消耗战，当释放的T细胞远远大于癌灶时，肿瘤就被消灭光，达到CR；当释放的T细胞远远不够时就会被耗竭，肿瘤细胞将再反弹。当PD-1针数不断增加，最终消耗完一开始产生抗肿瘤特异的T细胞，那么PD-1抗体的道路也将走到尽头。所以在PD-1单抗有效时，我们就要想办法留着这个免疫，我们可以对大肿瘤负担进行其他手段减负。

肝移植
原发肝癌一般是局部肿瘤，很少有肝外病灶，肝癌的复发转移，特别是肝外转移很少在原发灶存在的情况下发生，但却会在术后没有了原发灶时发生。这说明肝癌是可以转移到肝外生长的。有人非要认为这是因为原发灶存在的时间不够长，其实不是。有这种病例，发现原发肝癌后由于某种原因没有积极治疗（手术），过了1-2年病灶大了再回医院治疗，一样不会有转移灶。但是有的病例原发灶不大就手术了，术后不久肝外转移了。目前医学界比较可靠的解释是，原发肝癌的免疫原性一般比较高，只是因为藏在肝脏这个免疫豁免器官当中，免疫应答和识别都比肝外要差。如果这个相同病灶是在肝外，估计都可能直接自愈了。因为这个原因，所以肝癌的肝外免疫都比较强，这个免疫就是上面说的使PD-1单抗有效的免疫，只要这个免疫还在就不会出现转移灶。而这个免疫在与不在取决于抗原维持：只要肝内的原发灶还在，还有抗原流出肝脏到肝外（包括癌细胞扩散），肝外免疫就会存在，就不会出现转移灶。虽然免疫无法攻击到肝内病灶或攻击性很小，但肝外有免疫保护，解决的一个最好办法就是把整个病肝拿掉，换上一个全新无病灶的新肝，这个就是肝移植。但是数年前就发现肝移植也是有条件的，很多情况下，移植后的肝脏也会出现肿瘤复发。那么一个新的没有肿瘤的肝脏怎么会再次出现原来的肝癌呢？显然是来自肝外啊。正说明有从原发灶转移到肝外的癌细胞不断地回流到肝内。这种病例还多多少少证明了，没有所谓彻底手术。癌症是一个全身性的疾病。

   肝移植的预后与肿瘤的分布和负担是相关的：越大的肿瘤，移植后复发的几率越高。根据临床经验，就有了最早的米兰（意大利）指南，既肝癌做肝移植的条件是：肿瘤负担单发不超过5公分，或者多发不超过3个，最大的不超过3公分。根据这个指南所做的移植，大多数情况下有可能长期不复发。但是符合这个标准的病人毕竟只有少数。当一些减负治疗，比如介入或者射频被证明能够长期稳定病灶，就有了其他尝试性的努力，对经过这些治疗后病灶稳定的病例进行移植。其结果表明：这些病例，虽然之前病灶肿瘤负担超过米兰标准，不符合移植的条件，但只要在减负治疗后肿瘤负担能够稳定在米兰标准内，移植后是可以获得同样有效生存的。这样就扩大了可以接受肝移植的病例范围，使得以前很多本来没有机会的病人获得临床治愈的可能。

靶向药使用

   传统上大家都把靶向药当成是一个姑息用药，其实靶向药如果用的好，对每种治疗都有很好的补充作用，我个人觉得靶向药的最近用药应该是用于防止复发，我们可在有肿瘤负担时盲试靶向药，如果知道了至少1种靶向药后，可通过各种手段使身体没有任何肿瘤负担，不存在生成血管的病灶，那么采用间歇地方式吃药，只要过了前三年，那么治愈性就非常有希望，稳妥一点就是再接着吃2年。

   靶向药和化疗药能够有效果的肿瘤大小是多少？也就是靶向药和化疗药能够让肿瘤直接CR的肿瘤大小是多少, 这个值应该是在2mm以下,每个人大概可以粗略算一下自己肿瘤的生成速度，比如从AFP开始上升到影像学看的到的尺寸，中间经过多少的天，那么我大概可知道肿瘤要长到2mm需要多少天？分化越高，生长速度越慢。知道了这个时间，我们就可以把这个时间当成是靶向药间隔的最长时间。

   以上是我的一些思路，希望这些思路能够帮上群里人，让他们对治疗更有方向。