［文献解读］炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

7 i$ G0 q& u( I3 g+ n: [% r) k8 A文章概述
7 t% U+ @) Q1 y1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；
* R' I6 j! _" Y, H( g2 f; v7 p2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；
3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；
7 w* v+ _5 v% b# I& E. k4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
4 n- b2 e% j' I" B! Q文章亮点
( q- r3 p# J# z! ^! d. Q) }6 Y1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
/ }/ b4 O- l. o2 _9 `+ z; p4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
1.研究背景
" ~, x3 e5 N4 T& ?5 T1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
% X7 @% ^2 ?: }' c' D0 j8 r2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
. Y2 L3 z# J7 y9 K3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。
" Y2 N0 j/ M4 r- M' F  o2. 试验设计
1 A7 \& C. ^' }2 ?( k* v研究流程

9 N5 i+ i) z2 f0 G3 _! ~' `1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）
) T1 I: W" r  @5 r: g2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
3. 试验结果分析
" p, `' Y3 o9 p$ w% u. m患者临床获益比较

2 ^  M/ |+ u. E( Q2 ~1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
/ C/ }1 d* |  U& o% ~6 U不良反应汇总
, O9 W- r& A; M2 m6 ]) I
+ K# `  {: k/ O, b" q' i1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%
2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）
3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
+ C& b: V* B, ^. V+ G7 j& ?! r, G4. HER2阳性IBC突变频谱分析
4 f7 u5 L' S1 v% A3 S5 _" I22名患者疗前样本突变频谱分析

1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）
' \$ W; w) v( M. {! H: T' g2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成

1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域
( [1 X% i, S% Y6 c; `! {" ?2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升
* ]% Y1 ?. O  M7 ^" P( G5. 治疗过程中的克隆进化分析
" c% Y- `5 E) r8 D13对配对组织样本基因组分析
+ B1 {0 S6 y' N0 z* _: d& B0 [6 f$ l
! [, p6 B3 F& C2 l% k) O1 D6 \3 ?1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
两种克隆进化模式
' ~  U# {) d! M# ?7 ]  j0 {2 o7 A
; ~9 w8 K+ `; |9 A- UT1：疗前节点样本   T2：疗后节点样本     CCF：cancer cell fraction     Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）
% n  ^! E" R  J' H0 o( n" U$ ~1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有
( h6 N8 u3 c& k3 v! B( c* \2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低
6. 讨论
5 s# R- C+ X! f7 n$ r1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
7 o0 D- {3 b3 Q1 m: Y! R2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
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