Alunbrig（Brigatinib）美国FDA版说明书

Alunbrig（Brigatinib，AP26113）是由Ariad公司研发的第二代ALK抑制剂，于2017年4月28日被美国FDA批准用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

剂量和给药方法

第一周，90mg每天一次。如果可以耐受，第二周起，增量到180mg每天一次。空腹或随餐服用。整片吞服，不可压碎或咀嚼。如果发生漏服或者呕吐，当日不建议补服Brigatinib。

如果Brigatinib因为副作用之外的原因中断二周以上，重新开始服用时，90mg每天一次，一周后增量到之前的剂量。

因为副作用原因降低剂量之后，不可马上增加Brigatinib的剂量。如果无法耐受Brigatinib 60mg每天一次，永久停药。

剂型和规格

片剂：30mg和90mg。

警告和注意事项

间质性肺病（ILD）/肺炎
用Brigatinib治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性的ILD/肺炎。ALTA临床试验中，90mg组发生ILD/肺炎的患者比例是3.7%，90→180 mg组是9.1%。

观察患者是否出现疑似ILD/肺炎的症状，如呼吸困难和咳嗽等，特别是在服用Brigatinib第一周内。如果发现疑似ILD/肺炎的症状，停药，请医生评估及治疗。当确诊为ILD/肺炎时，如果级别是1-2级，经治疗恢复后，按照表1减低剂量，重新服用Brigatinib；如果是3-4级或复发的1-2级ILD/肺炎，永久停药。

高血压

ALTA临床试验中，90mg组发生高血压的患者比例是11%，90→180 mg组是21%。所有患者中，发生3级以上高血压的比例是5.9%。

服用Brigatinib前，必须控制好高血压。服用Brigatinib二周后，监测血压值，以后每个月监测一次。发生3级高血压时，停药，使用降压药降到1级以下时，按照表1减低剂量，重新服用Brigatinib。发生4级或复发3级高血压时，考虑永久停药。

使用降压药时，需注意心动过缓。

心动过缓

ALTA临床试验中，90mg组发生心率低于每分钟50次的患者比例是5.7%，90→180 mg组是7.6%。当发生有症状的心动过缓时，停药，检查可能导致心动过缓的其它药物。如果发现有其它药物导致心动过缓，停用或者调整剂量该药物，心率恢复正常后，重新服用原剂量Brigatinib。如果确定是Brigatinib导致的心动过缓，按照表1减低剂量，重新服用Brigatinib。

视觉障碍

ALTA临床试验中，90mg组发生视觉障碍（视力模糊、复视和视力敏锐度减退）的患者比例是7.3%，90→180 mg组是10%。发生2级以上视觉障碍时，停药，恢复到1级以下时，按照表1减低剂量，重新服用Brigatinib。发生4级视觉障碍时，永久停药。

肌酸磷酸激酶升高

ALTA临床试验中，90mg组发生肌酸磷酸激酶升高的患者比例是27%，其中3级以上是2.8%，90→180 mg组是48%，其中3级以上是12%。

服用Brigatinib期间，定期检测肌酸磷酸激酶值，特别是当患者发生肌肉疼痛、压痛或无力时。发生3级肌酸磷酸激酶升高时，停药，恢复到1级以下时，重新服用原剂量Brigatinib。发生4级肌酸磷酸激酶升高时，停药，恢复到1级以下时，按照表1减低剂量，重新服用Brigatinib。

胰腺酶升高

ALTA临床试验中，90mg组发生淀粉酶升高的患者比例是27%，其中3级以上是3.7%，90→180 mg组是39%，其中3级以上是2.7%。90mg组发生脂肪酶升高的患者比例是21%，其中3级以上是4.6%，90→180 mg组是45%，其中3级以上是5.5%。

服用Brigatinib期间，定期检测淀粉酶和脂肪酶值。发生3级胰腺酶升高时，停药，恢复到1级以下时，重新服用原剂量Brigatinib。发生4级胰腺酶升高时，停药，恢复到1级以下时，按照表1减低剂量，重新服用Brigatinib。

高血糖

ALTA临床试验中，发生高血糖的患者比例是43%，其中3级以上是3.7%。

服用Brigatinib期间，定期检测空腹血糖值。如果需要，使用降糖药。如果血糖控制不佳，停药，恢复后，按照表1减低剂量，重新服用Brigatinib。或者考虑永久停药。

胚胎-胎儿毒性

当给予妊娠妇女Brigatinib时可能致胚胎-胎儿危害。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告有生殖潜能妇女用Brigatinib治疗期间和最后剂量后共至少4个月使用非荷尔蒙避孕手段，如避孕套。

不良反应

药物相互作用

避免Brigatinib与强CYP3A抑制剂的同时给药，包括大环内酯类抗生素（如泰利霉素），抗真菌药（如意曲康唑），抗病毒药（如利托那韦），苯哌嗪抗抑郁药，葡萄柚或葡萄柚汁等，因为强CYP3A抑制剂的同时使用可能增加Brigatinib血浆浓度。

避免Brigatinib与强CYP3A诱导剂的同时给药（如苯妥英钠，利福平，卡马西平，圣约翰草等），因为强CYP3A诱导剂可能减低Brigatinib血浆浓度。

避免Brigatinib与CYP3A底物的同时给药（如激素类避孕剂等），因为CYP3A底物可能减低Brigatinib血浆浓度。

Brigatinib合用P-gp和BCRP抑制剂时，并不导致Brigatinib血浆浓度增加。

药代动力学

Brigatinib是游离碱，随餐或空腹服用不影响血药浓度，60mg-240mg每天一次时，剂量与药物暴露线性相关，服用1-4小时后到达血药峰值。重复给药时，蓄积比为1.9-2.4倍。与人血浆蛋白结合率是66%，与药物浓度无关。180mg每天一次给药时，Brigatinib的几何平均分布容积为163L，平均半衰期为25小时，平均表观清除率为12.7L/h。

Brigatinib主要通过肝CYP2C8和CYP3A4代谢。单次180 mg放射性标记的Brigatinib给予健康受试者后，在粪和尿中分别回收给药剂量的65%和25%。在粪和尿中未变化的Brigatinib分别代表约给药剂量的41%和86%。

年龄、种族、性别、体重和血清白蛋白值不影响Brigatinib的药代动力学。

尚未在有肝中高度受损患者和肾高度受损患者中研究Brigatinib。

临床试验疗效

英文版说明书

[url=]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208772lbl.pdf[/url]

历史文章

Brigatinib（AP26113）

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