肝脾 T 细胞淋巴瘤诊治进展

【摘要】 肝脾 T 细胞淋巴瘤是一种特殊类型的外周 T 细胞淋巴瘤，因其肝脾增大的病理特点 及表达 γδT 细胞受体的分子学特征而命名。其特点是肿瘤细胞主要分布于结外，尤其是肝、脾及骨髓的窦内浸润，从而导致肝脾肿大、外周血细胞减少等一系列临床表现。该病临床罕见，高度侵袭 性，临床表现无特异性，诊断及治疗十分困难，常规化疗效果差，预后极差。为提高对该疾病的认识，及早识别诊断，探讨其治疗策略，本文从病因、临床表现、诊断及治疗等方面作一综述。

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外周T细胞淋巴瘤（peripheralT-cell lymphomas， PTCLs）是一组异质性淋巴系统恶性肿瘤，约占非霍 奇金淋巴瘤的10%[1]。肝脾T细胞淋巴瘤（hepatosplenicT-cell lymphoma，HSTCL）是一种特殊类型的外周 T细胞淋巴瘤，在各国占所有外周T细胞淋巴瘤的比例 为：美国3%，欧洲2.3%，亚洲0.2%[1]。Farcet等[2]于 1990年首次描述了该疾病，2001年世界卫生组织将 HSTCL列为造血与淋巴组织系统肿瘤分类中一个 独立的疾病。根据T细胞受体（T-cell receptors，TCR） 的不同，HSTCL可分为γδ和αβT细胞淋巴瘤两种亚 型，其中前者占绝大多数，前者多见于青年男性， 后者多见于女性，但两者临床表现、病理特点和遗 传学特征等均相似，因此已将它们都归类为肝脾T 细胞淋巴瘤[3]。

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根据TCR不同，正常T细胞分成两类：αβT细胞 和γδT细胞[4]。γδT细胞仅占外周血细胞的1%～5%，普遍分布于淋巴组织、黏膜、富含上皮细胞的组织 比如皮肤、胃肠道。它们来源于骨髓中的CD4- /CD8- 胸腺前体细胞，在胸腺中分化成熟，通过TCR与细 胞表面的CD3分子结合形成复合物从而获得抗原识 别能力，但缺乏主要组织相容性复合体限制性[4-5]。

一、 病因及发病机制

HSTCL的病因及发病机制尚不明确，长期的免 疫抑制和持久的抗原刺激可能是最危险的因素[6]。 大部分HSTCL发生于以下情况：实体器官移植后给 予免疫抑制治疗[多为环孢素和（或）硫唑嘌呤] [7-8]， 自身免疫性疾病如炎症性肠病（多为克罗恩病）、类风湿性关节炎、牛皮癣等使用肿瘤坏死因子α抑 制剂联合巯嘌呤类药物进行免疫抑制治疗[9]。据文 献报道，接受巯嘌呤类似物治疗（至少1年）的炎症 性肠病患者发生淋巴瘤的风险是正常人的近6倍[10]。 继发HSTCL风险最高的是长期接受巯嘌呤类似物（至少2年）的年轻男性炎症性肠病患者[11]，然而 单独应用肿瘤坏死因子抑制治疗似乎并没有增加继发HSTCL的风险[9]。另外，感染疟原虫可引起长 期的抗原刺激，亦可发生HSTCL[12]。EB病毒的作 用并不完全清楚，它可能是通过提供长期持续的抗原刺激使γδT瘤细胞持续活化，从而对HSTCL产生 影响[13]。EB病毒感染可以刺激大量细胞因子和趋化 因子的分泌，比如干扰素γ、白细胞介素2受体、肿 瘤坏死因子α、巨噬细胞炎性蛋白1α等，这些因子 可能与EB病毒相关性噬血细胞综合征、T细胞和NK 细胞淋巴瘤有关[14]。但EB病毒更常见于B细胞淋巴 增殖性疾病，仅能在极少数突变的γδT细胞中找到， 这提示EB病毒感染在HSTCL的发病机制中可能并不起关键作用[15]。

在免疫抑制状态下，因为机体清除病原菌能力下降，所以T细胞接受大量抗原刺激的次数增多， 从而促进细胞的增殖、转化和突变如i7q或8染色体， 进一步导致肿瘤克隆膨胀，进而使所有受影响的器 官发生窦内扩散，产生相应的临床表现[16]。

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二、临床表现

1. 发病情况：HSTCL主要见于年轻男性， Weidmann[17]和Belhadj等[18]报道其中位年龄分别为 29岁、34岁，中位生存期分别为8个月、16个月； 魏拴增等[3]报道其平均年龄为32岁，平均生存期8.3 个月。

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2. 症状及体征：由于肿瘤细胞主要分布于结 外，尤其是肝、脾及骨髓的窦内浸润，因此出现肝 脾肿大、外周血细胞减少[17-18]。患者常首先表现为 发热、乏力、体质量下降、因脾大而腹部不适，有 时黄疸。体格检查几乎均有脾大，80%有肝大，淋 巴结病变少见[17]。

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3. 血生化指标：可发现全血细胞减少、乳酸脱氢酶增高、转氨酶及碱性磷酸酶轻度增高。45%白 细胞减少，84%贫血，85%血小板减少[17]。血小板 减少的程度与疾病进展呈正相关，甚至在脾切除术后的患者也是如此[18]。获得完全缓解的患者再次出 现血小板减少表明疾病复发[18]。

4. 常见并发症：噬血细胞综合征是一组以病态 的免疫激活为特点的综合征，临床特征为高炎症反 应引起的发热、血细胞减少、脾大、骨髓可见噬血现象、高甘油三酯血症及低纤维蛋白原血症[19]。巨 噬细胞的过度活化与大量的促炎因子比如干扰素γ 和肿瘤坏死因子α、白细胞介素18等有关[19-20]。

三、诊断

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该病进展迅速，且临床表现无特异性，因而诊 断较困难，易被延误。从首次出现临床症状到确诊 为HSTCL的中位时间为60 d[18]。目前关于该疾病尚 无统一的诊断标准。

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1. 病理特点：其病理学的特征性表现是肿瘤细 胞在肝、脾、骨髓的窦内浸润[21]，淋巴结多不累及。 骨髓活检可见粒、红、巨核三系细胞过度增生，多 侵犯窦内；脾脏显著增大，主要侵犯红髓，表现为 脾索区及窦内侵犯，而白髓萎缩或消失；肝脏轻度增大，肿瘤细胞常沿肝窦浸润，表现为肝窦扩张， 而肝门常不受侵犯[22]。肝、脾等组织可见异常淋巴 细胞窦内浸润，免疫组化示：CD45RO＋、CD2＋、 CD3＋、CD4－/＋、CD5－、CD7＋、CD8－/＋、CD20－； 多数可累及骨髓，免疫组化同肝脾[21,23]。

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2. 流式免疫分型：骨髓流式细胞免疫分型通常为 CD2＋、CD3＋、CD4-、CD5－、CD8－、CD7＋、CD16＋、 CD56＋，极少数为CD8+，亦可见CD3－、CD5+、CD7－，也常见CD11b、CD11c、CD38、CD43阳性表达，B 细胞标志物（CD19、CD20、CD21、CD22）及CD10、 CD15、CD25、CD33、CD34、CD41、CD68常为阴 性[17-18]。常表达T细胞胞质内抗原（T-cell-restricted intracellularantigen，TIA-1），不表达细胞毒性分 子颗粒酶B、穿孔素、Fas配体等。绝大多数表达 TCRγδ，少数表达TCRαβ[17-18]。

3. 染色体及分子学改变：主要和常见的染色体 异常是i7q，其次是＋8、-Y、-21及11q14、t（7；14） （q34；q13）、2q23；q37的删除等[24]。i7q染色体 突变的结果是一个TCRγ等位基因缺失，而一个 TCRβ等位基因复制[25]。与其他T细胞淋巴瘤不同的是，HSTCL还有独特的分子学特征：NK细胞相关 的分子、致癌基因FOS和VAV3、与细胞运输相关的 鞘氨醇磷酸酶受体5、酪氨酸激酶SYK等高表达， 而抑癌基因AIM1低表达[26]。HSTCL与酪氨酸激酶 SYK的高表达和抑癌基因AIM1的缺失相关，并且 这些改变都可以在7号染色体上找到，它们可能受 染色体臂的缺失或者复制的影响[26]。

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四、疾病预后及治疗

1. 预后：HSTCL恶性程度高，预后极差。 Falchook等[27]报道，女性中位总生存期为25个月， 而男性仅8个月；获得完全缓解的患者的中位总生 存期为13个月，而未获得完全缓解的患者仅7.5个 月。预后相关的危险因素包括男性、疾病未完全缓解、既往免疫功能低下、无TCRγ链基因重排等[27]。

2. 治疗现状及进展：脾切除仅能消除脾破裂的 风险，改善外周血细胞减少，但并不能改变疾病的 自然病程[28]。目前关于该疾病尚无很好的治疗方 案，现有的治疗手段主要包括以CHOP为基础的化疗、造血干细胞移植、嘌呤类似物、靶向药物等， 但尚缺乏确切有效的证据，已有的报道治疗效果普 遍不佳。

（1）常规化疗：常用的化疗方案有：标准的 CHOP方案、CHOP类似的方案、以铂类为基础的方 案、Hype-CVAD、ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托 泊苷）、IVAC（异环磷酰胺、依托泊苷、大剂量阿糖胞苷）、ESHAP（依托泊苷、甲泼尼龙、阿糖胞 苷、顺铂）等，可能使疾病获得短暂反应，但多数 难以缓解或者很快复发[29]。

（2）造血干细胞移植：造血干细胞移植的疗效仍 不确切，但可能使患者获得长期生存。Tanase等[30]回 顾分析25例HSTCL患者，其中18例行异基因造血干 细胞移植，7例行自体造血干细胞移植，中位随访 36个月，分别有2例和6例复发。异基因造血干细胞 移植后3年无进展生存率为48%。最近的一项荟萃分 析显示：接受异基因造血干细胞移植的54例HSTCL 中，移植前41%患者达完全缓解，43%达部分缓解， 16%疾病进展。移植后无复发生存期和总生存期的 中位时间分别为18个月和68个月，预计3年无复发生存率和总生存率分别为42%和56%[31]。国际血液 和骨髓移植研究中心登记和随访了自1999年至 2011年接受造血干细胞移植的HSTCL患者。初始数 据显示自体造血干细胞移植后存活率是88%，异基 因造血干细胞移植则是68%，存活率差异无统计学 意义。但该研究中心对所有T细胞淋巴瘤患者最近 的数据分析表明异基因造血干细胞移植后疾病复发的风险明显降低，然而治疗相关死亡率增加[29]。

（3）嘌呤核苷类似物：嘌呤核苷类似物是一种 通过阻断DNA合成而发挥作用的免疫抑制剂和抗肿瘤药物。喷司他丁是一种嘌呤类似物和强有效的 腺苷脱氨酶抑制剂，对γδT细胞淋巴瘤具有选择性 杀伤作用，单药治疗可迅速有效减少或彻底清除循环的γδ肿瘤细胞，同时改善肝脾肿大及B症状，效 果显著[32-33]。Aldinucci等[32]报道，4例HSTCL患者 应用喷司他丁治疗，48h后3例患者瘤细胞表达的 CD3和TCRγδ检测不出，1例减少了90%。Bennett 等[34]报道1例脾切除术后1年确诊HSTCL的患者，单 药喷司他丁治疗后症状改善，欲行异基因造血干细胞移植前以ESHAP方案化疗，出现严重全血细胞减 少，再次使用喷司他丁后血常规改善，后接受大剂 量BEAM方案化疗序贯异基因造血干细胞移植，2 个月后死于GVHD。此外，Grigg[35]报道1例对多种化疗药物无效的HSTCL患者，单用喷司他丁后获得 了临床缓解。Iannito等[36]报道了1例HSTCL，单药喷司他丁治疗即获得完全缓解（6个月）。

（4）单克隆抗体：阿伦单抗是一种CD52单克隆 抗体，由于在PTCL中CD52高表达，因此该药物被 用于治疗难治性PTCL[37]。Jaeger等[38]使用阿伦单抗联合克拉屈滨，随后阿伦单抗维持治疗1例HSTCL 患者，获得持续的临床和分子学缓解（27个月）， 脾大消失，骨髓和外周血的TCR基因重排完全消 失。Mittal等[39]用阿伦单抗联合氟达拉滨治疗1例常 规化疗失败的HSTCL患者，获得了3个月的缓解。

（5）叶酸拮抗剂：叶酸拮抗剂普拉曲沙已经批 准用于难治性PTCL[40]。Gumbs等[28]报道了1例 HSTCL患者对环磷酰胺、喷司他丁、吉西他滨、脂 质体阿霉素均反应差，行脾切除术后予以普拉曲沙 治疗，获得完全缓解，后行异基因造血干细胞移植。

（6）其他药物及新的研究方向：一些单克隆抗 体如贝伐单抗、mogamulizumab和蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂来那度胺，组蛋白脱乙酰酶 抑制剂如伏立诺他和罗米地辛和细胞抑制剂如依 托泊苷、苯达莫司丁等已经用于晚期或者复发的个 别PTCL病例，但其对HSTCL的疗效仍有待研究[29]。

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由于酪氨酸激酶在αβ和γδHSTCL均表达上调， 而在正常的T细胞却没有，这预示着酪氨酸激酶抑 制剂亦可能是靶向治疗药物[41]。通过间充质干细胞抑制γδT细胞增殖治疗HSTCL的机制还有待深入研 究[42]。

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五、总结与展望

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肝脾T细胞淋巴瘤临床罕见，其病因及发病机 制仍待研究。由于疾病进展快，常规化疗效果差、 病死率高，因此需提高对该病的认识，尽早诊断，尽早治疗。大剂量化疗后序贯造血干细胞移植可能 是较有效的治疗方法。移植前后应用喷司他丁可最 大限度清除体内微小残留病变，可能进一步提高移 植效果。阿伦单抗及普拉曲沙亦可能对疾病的缓解有帮助，但仍需大量的药物与临床试验进一步证实 其治疗效果。积极探索新的靶向药物及其他治疗策 略亦是今后的研究方向。

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