治疗相关性白血病的研究进展

摘 要：治疗相关性白血病是指在原发肿瘤如乳腺癌、骨髓瘤、卵巢癌等在化疗、放疗、电离辐射等治疗后引起基因突变、骨髓 增生异常而发生的继发性白血病，但其发病机制尚未明确，临床治疗效果有限。本文对目前治疗相关性白血病发病机制和治疗的进展做一综述。

治疗相关性白血病（therapy-related leukemia，TRL） 是指继发于化疗、放疗和其他因素的白血病，亦称 继发性白血病或第二肿瘤。大部分继发性白血病患 者的粒细胞 - 单核细胞集落生成单位（CFU-GM）减 低，体外试验证实，重组人粒细胞集落刺激因子（欣粒生，G-CSF）、粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因 子（沙格司亭，GM-CSF）可促进大多数继发性白血 病患者的粒单祖细胞增殖，促进中性粒细胞成熟，增 强中性粒细胞功能，且能抑制恶性克隆增生，但有时可使原始细胞数量增加 [1]。引起 TRL 的原因有化疗、 放疗、遗传等多种因素。由于医疗水平的不断提高，越来越多的恶性肿瘤得到了很好的控制，但由于放 化疗药物的使用使 TRL 的发病率也在逐年上升 [2]。 Smit 等在 1976 年首次报道本病 [3]，近年来，TRL 在 病因、发病机制及治疗方案方面都有了新的突破，但由于肿瘤患者总体长期生存率的限制，对继发性 白血病的研究还有很大的未知区域，尤其在治疗方 面，目前尚无具体的治疗方法，且治疗效果欠佳。

1       病因及发病机制

1.1  原癌基因的激活

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原癌基因是细胞基因级 DNA 的正常成员，通过编码生长因子、生长因子受体、 细胞内信息分子及转录调节因子等参与细胞增殖和分化的调控 [4]。原癌基因在化学、物理、生物等致癌 因素的作用下，通过点突变、染色体重排、基因扩 增等途径引起结构或调控异常，从而具有致癌活性。其激活方式主要有三种。

1.1.1 点突变 基因在编码顺序位置上 1 个或几个核苷酸发生顺序改变称为点突变 [5]。

1.1.2 染色体重排 原癌基因活化的染色体重排有 4 种类型：染色体基因易位（指基因从一条染色体位置转至另一条染色体位置，涉及的基因相互易位）； 基因插入（指外源基因的引入）；基因丢失（指特定 位点染色体基因丢失）；基因倒位（指基因从一染色 体的某一位置转至同一染色体另一位置）。在这 4 种 情况中，最多见的癌基因激活方式是基因易位。染色 体是基因高度密集和有序排列的场所，原癌基因从染 色体的正常位置转至另一染色体的某一位置上，导致其基因表达发生改变。典型的例证是 t（9；22）易位 产生两种新的融合基因 BCR/ABL/ABL/BCR，可引起慢性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病 [6]。

1.1.3 基因扩增 基因扩增是指细胞内一些基因通过 不明机制复制成多个拷贝。基因扩增可导致蛋白的产物增加，使细胞正常功能受到干扰。现已发现在多种白血病中有癌基因扩增，如急性髓系白血病细 胞系 HL60 和 KY821有 C-myc 的放大，慢性髓细胞 白血病细胞系 K562 有4 ～ 8 倍的 C-all扩增 [7]。

1.2  化疗药物

自 20 世纪 40 年代化疗药物应用于 临床以来，给多种恶性肿瘤患者带来了新的希望。随着化疗药物的大量应用，TRL 的发生率也在逐年 上升，化疗药物诱发的白血病在 TRL 中居于首位。 可引起 TRL 的化疗药物主要包括烷化剂（如环磷酰胺、美法仑、氮芥等）、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂（依 托泊苷、多柔比星、米托蒽醌等）、二氧哌嗪类药 物等。烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂是目前研究最 多的致 TRL 的化疗药物，也得到了人们的公认。自 Kyle 在 1970 年首次报道烷化剂有致癌的作用后，人 们开始了对烷化剂的重新认识，之后发表了大量不同原发肿瘤在使用烷化剂治疗后患白血病概率增加 的文章，特别指出急性髓系白血病的发生率明显高 于正常人。烷化剂杀死癌细胞的同时将烷基转移到 细胞分子上，烷基化导致碱基配对不准确。烷化剂可与 DNA 分子内鸟嘌呤碱基 N7 或腺嘌呤 N3 交联 引起基因突变，导致 5 号和 7 号染色体的长臂完全或 部分缺失，由于 5 号和 7 号染色体的长臂上存在与 细胞增殖有关的基因，因此它们的缺失可激活癌基 因 Ras，并使抑癌基因 p53 变异，p53 突变在 TRL 发生中具有重要作用 [8]。p53 在 DNA 损伤反应信号传 导中起关键作用，影响细胞周期、细胞死亡和 DNA 修复途径。p53 活动异常可导致 DNA 修复能力下降， 导致基因组不稳定和易感性增加，发生白血病。在新生骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病患者中， p53 突变的比例小于10%，而在 t-MDS、t-AML 患者 中 p53 突变的比例为 27% ～50%，可能与失去与致 癌蛋白（如 SV40）结合的能力，导致细胞增殖失控、 分化受阻引起骨髓增生异常继而发生白血病。在动物模型中也验证了烷化剂致白血病的过程 [9]。拓扑 异构酶Ⅱ抑制剂如 VP16 等可与 DNA、拓扑异构酶Ⅱ形成三联体阻断该酶连接活性，使 DNA 链断裂， 或抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化作用而抑制 DNA 双链断 裂，从而引起细胞凋亡。在不同的疾病中发生断裂的位点不同，在急性淋巴细胞性白血病中，断裂点在 ALL-1 基因。目前认为长期大剂量应用烷化剂和拓扑 异构酶Ⅱ抑制剂类化疗药物是引起继发性白血病的主 要原因，有研究表明烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的累积剂量与 TRL 的发生率呈显著正相关 [10-13]。也有常规剂量化疗后继发白血病的案例报道，说明遗传因素 和药物在体内的代谢差异也是导致 TRL 的因素 [14, 15]。

1.3  放疗

放疗也是目前引起 TRL 的常见原因，导 致 TRL 的放疗剂量不等，目前认为随着剂量的增加， TRL 发病率也随之增加。其机制可能有以下两个方面。 ①直接作用：放射线直接损伤 DNA，导致 DNA 碱基 脱落、转换和颠换，产生突变，使 DNA链断裂，DNA 复制发生错误，导致染色体畸变，染色体的畸变具有 不可逆性从而使 TRL 发生率增加；②协同作用：放射 线引起机体免疫功能紊乱，免疫力下降，使抑癌基因激活，机体抵抗力下降，肿瘤细胞增生更加活跃。

1.4  其他因素

如染发剂、汽油、砷剂等和其他种 类的药物及遗传变异的作用。

2       初始疾病和白血病类型

相关文献报道，可发生 TRL 的基础病变种类 繁多，临床常见的有乳腺癌、多发性骨髓瘤、卵巢 癌、淋巴瘤、银屑病等，几乎涉及全身各个系统，其中乳腺癌是最常见的实体瘤 [16]。根据相关统计数 据，TRL 中占比例由高到低依次为急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、淋 巴瘤。在急性髓系白血病（AML）中以 AML-M3、 AML-M5、AML-M2为 主。 目前尚未确定具体疾 病、治疗方法与 TRL 三者间的关系，国内外研究结 果不一 [17-19]。

3       临床特点及诊断

TRL 患者的潜伏期根据病因不同而不同。大部 分使用烷化剂或放疗后的TRL 患者潜伏期长，有白 血病前期的表现，典型的白血病前期一般持续约 11 个月，患者有乏力、头晕、疲倦等贫血相关症状，同时可伴有皮肤出血点及牙龈出血等相关出血症状， 其余少部分患者及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂导致的 TRL 潜伏期短，往往缺乏早期的骨髓增生异常阶段，表 现为急性白血病。患者由白血病前期进入急性白血 病期常表现为典型的骨髓衰竭，临床主要表现为病情明显加重且急剧恶化，若不及时治疗可在短期内 出现贫血、出血、感染等症状危及生命。部分患者 临床症状不典型，但发现有血常规异常均应高度怀 疑，当接受细胞毒性药物的患者出现这些症状时，临床要高度怀疑 TRL，应做好后期的随访。TRL 的 诊断主要依据既往肿瘤病史及放疗或化疗等治疗，且病程中出现了头晕、乏力等新发不适症状，结合 实验室相关检查可诊断。因 TRL 大多有染色体异常， 因此染色体核型分析有助于诊断和治疗。

4 治疗和预后

4.1 支持治疗

大多数患者确诊时一般情况较差，机体抵抗力较弱，免疫功能较低，既往反复的细胞 毒性药物治疗使患者的骨髓造血储备能力下降，从而对进一步的化疗或放疗的耐受性明显减低。因此， 对于老年患者或有显著合并症的患者，支持治疗就 成为主要的治疗方案。

4.1.1 成分输血 成分输血的目的是改善临床症状。 贫血患者可输注浓缩红细胞使其血红蛋白维持在 80g/L 以上，但反复输注浓缩红细胞可使体内铁负荷 过重，甚至导致继发性血色病的发生，最终因器官 功能衰竭死亡。因此，对此类患者应定期测定血清铁、转铁蛋白饱和度和铁蛋白含量。若铁负荷过多， 应给予铁螯合剂治疗，加速体内铁的排泄，减轻对 心、肝、胰等重要器官的损害。对于血小板持续减 少（血小板＜ 20×109 /L）伴有出血的患者，给予浓 缩血小板悬液输注可有效止血，但长期输注易使患 者体内产生抗血小板相关抗体，使输注的血小板被迅速破坏，导致血小板输注无效。

4.1.2 预防感染 感染是 TRL 患者的常见并发症，也是致死的主要原因，因此预防感染尤为重要。适 当给予小剂量免疫球蛋白制剂是必要的，常用免疫 球蛋白 5 ～ 10g/d，应用 5 ～ 10 天。应尽量减少糖皮质激素的应用。若发生感染，则按急性白血病的 抗感染策略进行治疗。

4.2 化疗

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虽然常规化疗对 TRL 的疗效较原发性白 血病差，但强化化疗是目前治疗 TRL 的主要方法之一。无论是早年研究还是近期研究，都证实了化疗在 TRL 治疗中的地位。安德森癌症中心回顾性研究了 122 例 TRL 患者，使用阿糖胞苷强化化疗后，完全缓 解率达到 37%[20]。随后有一项研究使用高剂量阿糖胞 苷 + 米托蒽醌治疗 TRL，完全缓解率可达到 82%[21]。

4.3 同种异基因造血干细胞移植

造血干细胞移植一直被作为 TRL 的治疗方法之一 [22]。造血干细胞移 植疗效优于单纯化疗，可降低病死率，延长生存期，建议发病早期进行造血干细胞移植。

4.4 去甲基化治疗

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阿扎胞苷在同种异基因造血干细胞移植后生存率不理想的患者中能够显示出较好 的疗效，特别是对一般状况差和有并发症的患者 [23]。

5结语

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过去 50 年来，化疗和放疗明显地提高了癌症患 者的生存率。然而，由于癌症幸存者寿命的延长[24, 25] 和各种药物的应用，TRL 的发病率逐年增加，成为 目前全球增长最快的癌症之一。在发病机制方面，对烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的研究较清楚，但 治疗方法目前尚无统一方案。临床多参考原发性白 血病的治疗方案，同时加强对原发疾病的治疗和身体的基础支持。但 TRL 的治疗效果较差，相同细胞 类型的 TRL 比原发性白血病生存期短、预后差、早期病死率高。因此在治疗原发病时应注意避免使用 易导致骨髓异常增生的药物。