非小细胞肺癌（NSCLC）的化疗宝典

非小细胞肺癌（NSCLC）的化疗宝典
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2012-5-19 12:38 上传

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1        化疗对象的条件
美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0分、1分的患者，推荐其化疗；PS评分为2的患者，接受化疗亦有获益。对于PS评分0分或1分的患者，推荐两种细胞毒类药物联合方案。采用含铂类药物方案达到的有效率和患者总生存（OS）优于不含铂方案。若患者有含铂药物治疗禁忌证，方考虑不含铂药物联合治疗。PS评分为 2分患者，推荐行单药化疗。对于PS评分 为3~4分患者，推荐最佳支持疗法。
注：体力状况ECOG评分标准 Zubrod-ECOG-WHO (ZPS，5分法)
　　级别 体 力 状 态
　　0    活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。
　　1    能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。
　　2    能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。
　　3    生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。
　　4    卧床不起，生活不能自理。
5    死亡
2 化疗方案
2.1一线化疗方案
2.1.1一线化疗方案介绍
        第二代一线化疗方案：依托泊苷、长春花碱分别联合铂类（顺铂或卡铂）。
        第三代一线化疗方案：吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、培美曲赛分别联合铂类（顺铂或卡铂），其中培美曲赛仅适用于腺癌。


        2002年发表在《新英格兰医学杂志》上的随机对照研究ECOG 1594显示，4种第三代含铂化疗方案（吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨分别联合铂类）治疗组的中位OS均无显著差异，在日本进行的FACS研究 （吉西他滨、伊立替康、紫杉醇、长春瑞滨分别联合铂类）同样证实了这一点。
2005年勒卡瓦利耶（Le Chavalier）等通过荟萃分析证实，基于吉西他滨的GC方案较其他第二、三代方案将1年生存率显著提高了3.9%。斯塔尔（Stahel）等人于 2008年发表的荟萃分析同样证实，含吉西他滨的一线化疗方案可较不含该药的方案将一年生存率显著提高5.1%。因此，可以认为GC是第三代含铂化疗中疗效较好的一种方案。
        斯卡廖蒂（Scagliotti）等人2008年发表的JMDB研究使化疗在个体化的道路上迈进了一步，证实尽管培美曲塞+顺铂（PC）方案与GC方案的 OS相当，但病理类型对两者的疗效具有不同的影响：GC方案对鳞癌和非鳞癌均有很好的疗效，OS分别为10.8个月和10.1个月，非鳞癌患者中PC组中位OS优于GC组（11.0个月对10.1个月，P=0.011）。培美曲塞的作用靶点之一胸苷酸合成酶（TS）在非鳞癌细胞中表达水平较低，因此非鳞癌患者该酶活性可被培美曲塞更大程度地抑制，这可能是培美曲塞对非鳞癌NSCLC疗效较好的原因。
2.1.2一线化疗方案选择






2.1.3阿瓦斯汀和爱必妥
        阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin，贝伐单抗)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。适应症：结直肠癌、非鳞-非小细胞肺癌。
        Dowlai 等进行ECOG_ 4599 研究后发现, 化疗联合贝伐单抗治疗前胞间黏附分子(ICAM) 基础值低的患者较基础值高者预后更好, 两者的疾病缓解率为29 %和13 % (P =0.03) , 1年生存率为65 %和25 % (P = 0.04) 。因此, 该研究提出ICAM 基础值低的患者更适宜贝伐单抗联合化疗这一观点。在贝伐单抗联合其他靶向药方面近来也取得一定的进展, 如Miller 等进行研究发现, 转移或复发的NSCLC患者经贝伐单抗+ 化疗一线治疗后, 随机接受贝伐单抗或贝伐单抗+ 厄洛替尼维持治疗, 结果, 贝伐单抗+ 厄洛替尼组PFS 优于单独使用贝伐单抗组(中位PFS 分别为4.8 个月和3.7 个月, 风险比为0.722 , 95 %可信区间0.592 ～0.881 , P = 0.0012) , 这提示贝伐单抗+ 厄洛替尼维持治疗是一个非常有价值的治疗方法。该药主要的不良反应为高血压及咯血,不过目前研究均显示在评估大量使用贝伐单抗联合化疗的晚期NSCLC 患者后发现, 明显的出血及高血压、充血性心力衰竭等事件发生率较低。
        Avail试验显示，贝伐单抗联合吉西他滨/顺铂能明显延长TTP及提高缓解率。并且临床研究中已证实，贝伐单抗两种不同剂量（7.5 mg/kg及15 mg/kg）的疗效及无疾病进展时间（PFS）相似，因此提供了7.5mg/kg这一更经济的剂量选择，并可降低药物不良反应。





http://www.oncologia-la.com/en-u ... icacyofAvastin.aspx




        爱必妥（Cetuximab，Erbitux，西妥昔单抗）是第一个获得批准的靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）的IgG1单克隆抗体。适应症：Kras突变阴性的EGFR高表达的结直肠癌、非小细胞肺癌。爱必妥是第一个在治疗非小细胞肺癌时可以使所有组织学亚型肺癌病人都能显著延长生存期的靶向治疗药物。
        有多个国家参与的III期临床研究（FLEX研究）中，有1100多名病人入组，其肿瘤包括了非小细胞肺癌中所有的组织学亚型（鳞状细胞癌和腺癌），且为被临床评价为IIIB期或IV期的肺癌病人（94% 为临床IV期的病人）。其中，17%的病人ECOG评分为2分，即预后相对较差的病人。这些病人被随机分为两组：一组为爱必妥联合化疗的联合治疗组，接受爱必妥联合以铂类为基础的化疗方案的治疗；另一组为化疗组，接受单纯化疗方案的治疗。研究结果显示，在一线治疗方案中，接受了爱必妥联合化疗的病人生存期显著延长：对比于单纯化疗组，联合治疗组的中位生存期延长了1.2 个月（10.1个月 对 11.3个月）。同时，在临床应用当中，爱必妥的耐受性较好，毒副反应容易控制。FLEX研究数据也证实了之前完成的爱必妥联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的结果， 显示在化疗基础上加用爱必妥后提高了治疗有效率并且延长了病人的生存期。





2.2 二线化疗方案
        NSCLC一线治疗后如果治愈或者明显好转，接下来是进行维持治疗或者观察等待出现病情进展后再进行治疗，目前建议一线治疗痊愈或者明显好转的NSCLC患者给予维持治疗要好。二线治疗是指一线治疗后病情出现了进展的患者要给与二线治疗。若疾病再度恶化，此時所给予之治疗即为第三线用药。
Shepherd主持进行了一项前瞻性随机研究，对比了多西紫杉醇单药与最佳支持治疗（BSC）在既往含铂方案化疗失败的晚期NSCLC二线治疗中的情 况。患者随机分为多西紫杉醇100 mg/m2组（49例）、多西紫杉醇75 mg/m2组（55例）和BSC组。结果显示，多西紫杉醇的有效率为7.1%。多西紫杉醇与BSC相比，到进展时间分别为10.6周 vs. 6.7周（P<0.001），中位生存期为7.0个月 vs. 4.6个月（P=0.047）；多西紫杉醇75 mg/m2组患者生存获益更加明显（7.5个月 vs. 4.6个月，P=0.010；1年生存率37% vs. 11%，P=0.003）。
        Di Maio等病例个人资料进行了一项Meta分析，对比了多西紫杉醇3周方案和每周方案在晚期NSCLC二线治疗的情况。结果显示，两种方案的中位生存期分别为27.4周和26.1周（P=0.24），嗜中性粒细胞缺少性发热在每周方案更少见（P<0.00001），贫血、血小板降低以及非血液学毒性 两种方案之间没有统计学差异（图1）
         
培美曲塞被批准用于NSCLC二线治疗主要是基于一项大规模的Ⅲ期随机对照临床研究（JMEI）的结论。Hanna等将571例既往不含培美曲塞或多西紫 杉醇的一线化疗失败、ECOG评分0~2的晚期NSCLC患者随机分为两组，即培美曲塞500 mg/m2组（同时补充维生素B12和叶酸）和多西紫杉醇75 mg/m2组，每三周重复直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。结果发现两组的有效率分别是9.1%和8.8%（P=0.105），中位无进展生存均为 2.9月，中位生存期8.3月 vs. 7.9月（P=NS），1年生存率均为29.7%。多西紫杉醇组较培美曲塞组的3～4级粒细胞缺乏（P<0.001）、粒缺性发热（P< 0.001）、粒缺性感染（P=0.004）、粒缺性发热所致住院（P<0.001）、GCSF支持治疗（P<0.001）、各级的脱发 （P<0.001）更常见。Hanna等认为，在晚期NSCLC二线治疗中，培美曲塞疗效与多西紫杉醇相似，但毒副反应明显降低，应当可以作为 NSCLC二线标准治疗的选择。
2.3其它二线治疗药物
         Ramlau等进行了一项多中心、开放、Ⅲ期随机临床试验，对比了口服拓扑替康与多西紫杉醇在既往治疗的晚期NSCLC的疗效。共入组829例患者，意 向性分析发现，口服拓扑替康组和多西紫杉醇组1年生存率分别为25.1%和28.7%，二者生存率3.6%的差异达到了预定的非劣效性检验目标，中位生存 期分别为27.9周和30.7周（P=0.057），中位TTP为11.3周和13.1周（P=0.02），两组的有效率均为5%。多西紫杉醇组较口服拓 扑替康组3～4级中性粒细胞缺乏更常见（60% vs. 50%），拓扑替康组较多西紫杉醇组3～4级贫血和血小板降低更常见（26% vs. 10%，26% vs. 7%）。结论认为，口服拓扑替康可作为晚期NSCLC二线治疗要求口服治疗患者的选择。
            Krzakowski等在2007年ASCO年会报道了长春氟宁320 mg/m2对比多西紫杉醇75 mg/m2二线治疗既往铂类失败的NSCLC的Ⅲ期随机研究的结果。长春氟宁是一种新的长春花碱类微管抑制剂，Bennouna等已证明了其在NSCLC 的作用和活性。该Ⅲ期研究共入组了1098例患者，长春氟宁组与多西紫杉醇组比较，有效率分别为4.4%和5.5%，疾病稳定率分别为36.0%和 39.6%，中位生存期分别为6.7个月和7.2个月（HR=0.973）。结论认为，长春氟宁二线治疗NSCLC与多西紫杉醇疗效相似，可作为晚期 NSCLC二线治疗的选择之一。
美国华盛顿大学医学院Govindan等人报告一项多中心Ⅱ期临床研究称：对于化疗过的非亚裔晚期NSCLC患者，使用替吉奥（S-1）单药的耐受性良好，而且疗效可与其他已批准的药物想媲美。该报告发表在2011年2月15日的《JThoracOncol》在线版上。
　　S-1是一种新型的口服氟脲嘧啶制剂，在日本NSCLC患者中已显示有一定疗效，且耐药性良好。研究人员从美国21个中心入组了57例晚期NSCLC患 者，都是只接受过一次化疗。对所有患者予S-1(30mg/m2，q12h，连续14天后休息7天)化疗，直至符合停药标准为止。主要的研究终点为客观缓解率。
　　根据独立评估结果，研究结果如下：客观缓解率和疾病稳定率分别是7.1%和48.2%，疾病控制率为55.3%。无进展生存期2.9个月，中位总生存 7.3个月，1年的生存率为31.6%。各组织学亚型患者生存期没有明显的差异。患者对S-1的耐受性良好，最常见的因治疗引起的不良反应有恶心(54%)和腹泻(49%)。
2.4 铂类的选择
        顺铂 顺铂名为顺式-二氨二氯合铂（Ⅱ），又称顺氯氨铂，于1969年开始应用于临床。
卡铂 卡铂名为1，1-环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ），是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司于80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物。卡铂的特点主要有（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍。（2）毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。（3）作用机制与顺铂相同，对于那些无法耐受剧烈胃肠道反应或者肾功能欠佳的患者，可以考虑选用卡铂来代替顺铂，顺铂与卡铂90%交叉耐药。（4）与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用。
阿迪索尼（Ardizzoni）等对9项临床试验共2968例患者数据进行荟萃分析后发现，顺铂组客观有效率（ORR）高于卡铂组[30%对24%，比值比（OR）为1.37，P＜0.001），后者死亡风险较高（HR为1.07，P=0.1）。而亚组分析显示，在非鳞癌和接受第三代新药联合治疗的患者中，卡铂组死亡风险显著高于顺铂组（HR为1.12对1.11）。顺铂组主要毒副作用为3~4级恶心、呕吐（18%对8%，P＜0.001）和肾毒性（1.5%对0.5%，P=0.018），而卡铂组更易发生3~4级血小板减少症（12%对6%，P＜0.001）。       

奈达铂（Nedaplatin，NDP）是日本盐野义制药公司开发的第二代铂类抗肿瘤药物，1995 年在日本首次获准上市，用于治疗头颈部肿瘤、肺癌、食道癌、宫颈癌等。奈达铂的水溶性是顺铂的10倍，无需水化，与顺铂、卡铂无完全交叉耐药。主要不良反应为骨髓抑制，表现为白细胞、血小板、白色素减少；其他较常见的不良反应包 括恶心、呕吐、食欲不振等消化道症状以及肝肾功能异常、耳神经毒性、脱发等。奈达铂的毒性谱与顺铂不同，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少，骨髓抑制的发生率为80％，血液学毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反应有所降低。
奥沙利铂 奥沙利铂名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，Oxaliplatin，是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物。奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法国率先上市，目前还在中国、欧洲及南美洲的其它国家上市。奥沙利铂为一个稳定的、水溶性的铂类烷化剂，是已上市的第一个环已烷二氨基络铂类化合物，也是第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。它对耐顺铂和卡铂的肿瘤细胞亦有作用。
乐铂 乐铂名为1，2-双胺甲基环丁烷铂（Ⅱ）乳酸盐，Lobaplatin，是由德国爱斯达制药有限公司开发研制的又一个第三代铂类抗肿瘤药物。研究表明，该药毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。我国于1998年批准乐铂进口。
乐铂对高加索人种治疗非小肺癌无效，对亚洲人非小肺癌的临床试验正在进行中。
2.5分子标志物
        肿瘤组织的分子生物学标志物是否与药物疗效存在一定相关性? 就化疗药物而言,尽管数年针对多个基因的临床研究结果初步显示, ERCC1高表达与DDP耐药、RRM1高表达与吉西他滨耐药、低水平的TS(胸苷酸合成酶)与培美曲塞、替吉奥治疗敏感相关,但目前尚无充分证据显示应常规检测分子生物标志物来选择化疗药物。
2.6化疗注意事项
2.6.1配伍
（1）必须用葡萄糖水(GS)配伍的：卡铂、奥沙利铂；
（2）必须用生理盐水(NS)配伍的：顺铂、培美曲赛、长春瑞滨；
（3）一般用生理盐水(NS)配伍的：依托泊苷、吉西他滨；
（4）葡萄糖水(GS)或生理盐水(NS)配伍的：紫杉醇、多西他赛。
（5）紫杉醇必须用玻璃瓶来配，不能用塑料瓶，否则紫杉醇有效成分会吸附在塑料瓶壁，降低效价。
（6）卡铂溶解后，应在8小时内用完，并避光。
2.6.2副作用预处理
（1）长春瑞宾：长春瑞宾输注前用利多卡因50mg对血管进行冲洗，长春瑞宾应在10~15min内快速滴完，滴完后再用生理盐水 20ml+地塞米松5mg静推,减轻血管刺激。
（2）紫杉醇的脱敏处理，化疗前12小时口服10mg地塞米松，化疗前再用地塞米松静注10mg，苯海拉明20mg。
（3）为预防液体储留综合症，于多西他赛用药前1天开始使用，连用3天(地塞米松，口服，一天二次，一次8mg)
（4）恶心与呕吐：止吐五联药，胃复安、地塞米松、雷尼替丁/法莫替丁、恩丹西酮/格拉司琼、安定。进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物。默克 阿瑞吡坦胶囊（止敏吐）效果最好。
（5）脱发：静脉给药时使用能使头皮温度降到５℃的冰帽。因为头皮降温，使已经接受化疗药物的血液无法大量冲击头发根部的细胞，也就不再有头发脱落反应。
（6）肾功能：使用顺铂应充分水化，分三天注射。每天补液体量不少于2000mL，口服百令胶囊。
（7）肝功能：水飞蓟素（德国产的利加隆）和水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）。
（8）便秘：火龙果、杜密克、开塞露、灌肠、番泻叶（副作用较大，慎用）。
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。
（10）厌食：肠胃康(纽崔莱综合消化酵素胶囊)。
（11）体重减轻：速愈素、安素，糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
（12）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
（13）关节酸痛：芬必得、西乐葆、消炎痛栓。
（14）中性粒细胞下降：发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）是化疗的一个主要且严重的剂量限制毒性反应。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将FN定义为：单次口腔体温≥38.3℃或≥38℃超过1小时，中性粒细胞<500/ml，或<1000/ml但预期48小时内会下降至≤500/ml。FN会延长住院时间，增加广谱抗生素的使用，可导致下一疗程化疗剂量的调整，甚至可能影响治疗效果。美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）指南建议，当发生FN的几率在20%或以上时应预防性使用G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。对于非初次化疗的实体瘤患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前应对患者的情况进行评估，如上次化疗出现了FN或剂量限制性中性粒细胞事件，且上次化疗前已使用了G-CSF，则此次须考虑调整剂量或调整方案；如上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF。出现过一次FN的患者下次化疗后再次发生FN的几率为50%~60%，而使用G-CSF可使再发风险降低50%。G-CSF发挥作用需要一定时间，不主张静脉滴注，皮下注射较合适。
        预防性使用抗生素不能明显降低化疗所致粒细胞缺乏症患者院内感染发生率。如果发生感染，首选亚胺培南（泰能），3～5d，如无效改用头孢三代、氨基糖甙类（阿米卡星）或喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星），如怀疑耐药球菌感染，换用去甲万古霉素、利奈唑胺。
（15）血小板下降：特比澳（重组人血小板生成素注射液）、血小板输注。
（16）贫血：贫血是患者预后不良的因素，可使死亡风险提高65%，其原因可能与缺氧导致化疗耐药有关。因此，提高血红蛋白含量不仅可以提高患者的生活质量，还有可能提高化疗的敏感性。食用高铁、高维生素C、高蛋白的饮食,促进铁的吸收和合成血红蛋白。
（17）神经毒性：VB6，VB12或弥可保(甲钴胺片)，鼠神经生长因子。
（18）胃酸分泌过多：首选雷尼替丁/法莫替丁，奥美拉唑等拉唑类和西米替丁对肝P450酶代谢影响较大，不宜使用。
2.6.3 用药顺序和时间
（1）顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%，所以要先用紫杉醇，再用顺铂。
（2）肿瘤细胞增殖最活跃的时间除了夜里４时，还有下午４时，可以下午4点前给药，效果较好。
（3）化疗开始前2天，结束后2天内禁用升白针。
（4）吉西他滨和顺铂联用时，应先用吉西他滨，4小时后再用顺铂。
（5）止吐药物最好在致吐性药物之前0.5－1h，给药。
（6）吉西他滨与放疗同时进行会导致严重的放射性肺炎。
（7）吉西他滨和培美曲塞联用时，先用培美曲塞，再用吉西他滨。
（8）依托泊苷与顺铂联用时，先用依托泊苷，再用顺铂。
（9）培美曲赛与顺铂联用时，先用培美曲赛，再用顺铂。
（10）化疗期间可以使用骨转针和止痛药物。
2.6.4抗生素的影响
（1）头孢噻吩、庆大霉素与顺铂合用时，会加重肾毒性。
（2）头孢类、青霉素类、氨基甙类、四环素类、磺胺类、利福平等药物都能引起血小板降低。
（3）抗生素在使侵入人体的细菌的分裂和生长受到抑制最后溶解和死亡的同时，也导致人体中性粒细胞的破坏。氯霉素、磺胺类、链霉素、阿奇霉素、多黏菌素类、万古霉素、氟哌酸、β-内酰胺类抗生素的氨苄青霉素和头孢霉素类等可能会引起中性粒细胞减少症。安乃近、消炎痛、安痛定、速效伤风胶囊等解热镇痛药；他巴唑、丙基硫氧嘧啶等抗甲状腺药；氯氮平等抗精神病药；异烟肼、利福平、链霉素等抗结核药可能会引起中性粒细胞减少症。
（4）含卡铂化疗时应用氨基糖苷类抗生素，有病例出现严重听力丧失。
2.6.5化疗期间指标的检测
        化疗前需要检测血常规、肝肾功能、肿瘤指标、心电图、肺部CT、腹部B超、头部增强MRI（如果需要的话）、骨扫描ECT（如果需要的话）。可以用B超检查腹水和胸水。
        化疗的第7天、第10天、第15天必须查血常规和肝肾功能，如果必要，可以在第3天也查血。一个疗程结束后查肿瘤指标，二个疗程结束后查影像指标。
3 策略
3.1 化疗疗程次数
        化疗药物消灭肿瘤细胞，是按抗肿瘤药一级动力学杀死肿瘤细胞的。即一定量的化疗药物只能杀灭一定百分比的肿瘤细胞。消灭了99.99%的肿瘤细胞，但肿瘤的病灶内仍残留着108个肿瘤细胞。虽然肿块已明显缩小或消失，但这些肿瘤细胞在化疗间歇期仍可能不断的加快增殖。依照Gompertz肿瘤生长动力学理论，肿瘤块体积收缩得越小，肿瘤再增殖的速度就越快。化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快，即残余肿瘤细胞生长速度也越快。肿瘤越大、增殖次数越多，耐药性产生机会越多，与使用的药物无关。
        肿瘤细胞分为增殖期细胞和休眠期细胞。而大多数化疗药物对处于增殖期的肿瘤细胞敏感杀灭力较强，而对休眠状态的肿瘤细胞则不敏感。实体瘤很多细胞处于G0期，对大量化疗并敏感，故提高化疗剂量强度不能杀死这些细胞，在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中，只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞。
        肿瘤的化疗疗程主要看具体的病情和患者的身体情况而定。手术或放疗前的诱导化疗一般是二个疗程，手术后的化疗一般是四个疗程，姑息化疗或者靶向药耐药后的化疗一般是1-3个疗程。
3.2 化疗与靶向药的序贯应用
        化疗与靶向药序贯应用时，基于药效分离（pharmacodynamic separation）原理，特罗凯等靶向药不应于化疗前5天内及后2天内使用。
http://onctalk.com/bbPress/topic.php?id=476
4饮食
        多吃富含维生素和微量元素的蔬果，避免吃油腻的食品（如肥肉、油炸食品），忌烟酒、咖啡、辣椒。应多选择优质蛋白来源的食物如鸡蛋、牛奶、深海鱼，限制植物蛋白的摄入（黄豆、豆浆），同时避免含有香精、色素及防腐剂等影响肾功能的食物或药物。牛羊肉、狗肉、黄鳝、甲鱼、虾蟹等食物谨慎食用。
5 辅助药物
5.1提高免疫力的药物及保健品
        胸腺肽α1（日达仙）、胸腺法新（和日、迈普斯、基泰）、重组人白介素—11、胸腺五肽、香菇多糖、黄芪多糖、参附注射液、参芪注射液、灵芝多糖、螺旋藻、虫草、黄精、黄芪、山药、灵芝、海参、速愈素等。
5.2 补充血象的药物和食物
        G-CSF、GM—GSF、地榆升白片、复方皂矾丸、升白胺（盐酸小蘖胺）、贞芪扶正颗粒、东阿阿胶、牛尾汤、骨髓汤、五红汤、鱼鳞汤等。
        艾炙关元、足三里、气海。
注：吉西他滨：Gemcitabine，进口名称为健择（Gemzar），国产名称为泽菲、誉捷。
        紫杉醇：Paclitaxel，进口名称为泰素（Taxol）, 国产名称为特素、紫素。
        改进剂型有白蛋白纳米紫杉醇（ABRAXANE）、脂质体紫杉醇（力扑素）。
        多西他赛：Docetaxel，进口名称为泰素帝（Taxotere），国产名称为艾素、多帕菲。
        长春瑞滨：Vinorelbine，进口名称为诺维本（NAVELBINE），国产名称为盖诺、民诺宾，        进口和国产均有注射剂和胶囊剂型。
        培美曲赛：Pemetrexed，进口名称为力比泰（Alimta），国产名称为赛珍、普来乐。
依托泊苷：Etoposide，进口名称为凡毕士（VePesid），国产名称为注射剂：泰尔定；胶囊剂：威克，拉司太特，泛必治。
长春花碱：Vinblastine。
        顺铂：Cisplatin，DDP，进口名称为顺铂，国产名称为顺铂、诺欣。
        卡铂：Carboplatin，CBP，进口名称为伯尔定，国产名称为卡铂。
        奈达铂：Nedaplatin，NDP，进口名称为捷佰舒，国产名称为奥先达、鲁贝。
        奥沙利铂：Oxaliplatin，进口名称为乐沙定，国产名称为奥正南、齐沙、艾恒、艾克博康、草铂、多令、辰雅、佳乐同泰。
        络铂(乐铂、洛铂)：Lobaplatin，进口名称为络铂，国产名称为乐铂、洛铂。
注： 体表面积计算公式：体表面积（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×体重(kg)-0.1529
药时曲线下面积（AUC）代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用的程度），AUC大则生物利用度高，反之则低。
5.3 防止脱发用品
冰帽（ cold cap ），淘宝上有售，100-200元之间。
http://well.blogs.nytimes.com/20 ... your-hair-in-chemo/

谢谢楼主,补充力比泰+卡铂(可加阿瓦)因副作用小在美国已定为一线(如EGFR不敏感). 4疗程后更可用单药力比泰维持.所以对4期NSCLC最佳手段是 1) 靶向(易或特) 半耐药后 2) 试2992 和 184 到半耐药 (也可试索坦/索拉/替吉奥) 3) 力比泰+铂(加阿瓦)  2-4疗程 4) 单药力比泰维持 直到半耐药 5)再靶向(易或特,索坦)  6)循环...

在传统一线吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨中,吉西他滨(健择)相对疗效好切副作用小,应是第二轮化疗的首选. 如患者CEA敏感就用它做监测,连续2个月明显上升就认定半耐药.否则只能靠CT和自我感觉.

关于铂, 第一次建议用奈达,副作用最小(疗效也可) 毕竟要考虑长期作战,第二循环推荐卡铂. 阿瓦的确利害,有能力都加,它是抗VEGA的靶向(抑制肿瘤血管)且可增加同用化疗药的效果.

抗肿瘤治疗中的药物相互作用
作者：北京协和医院肿瘤内科 白春梅 周建凤 来源：中国医学论坛报 日期：2009-10-30
此文章来源于www.cmt.com.cn
　　20%~30%的药物副作用源于药物间的相互作用。肿瘤患者较其他患者更易发生药物间的相互作用，这是因为：抗肿瘤药物具有复杂的药理学特征、狭窄的治疗窗和陡峭的剂量毒性曲线；同一患者不同时期和不同患者之间药代动力学和药效学可能存在明显差异；肿瘤患者在抗肿瘤治疗以外，往往同时需要接受治疗合并症、处理不良反应及缓解症状的药物；肿瘤患者的药代动力学可能与其他患者相比具有差异，如因黏膜炎或营养不良导致药物吸收降低等。肿瘤患者中的药物相互作用可以发生在各种水平，大致可分为药物学、药代动力学和药效学三个方面。　

　　肿瘤患者中药物相互作用的发生率　

　　一项挪威研究显示，在发生肿瘤相关死亡的住院患者中，4%与药物的相互作用有关。加拿大的一项研究纳入100例当前未接受抗肿瘤治疗的住院肿瘤患者，发现在其中63例患者中，存在总计180个可能的药物间相互作用，其中75%系中重度。而加拿大的另一项研究以不卧床的接受系统抗肿瘤治疗的患者为对象，应用药物相互作用事实软件4.0版进行统计，发现在405例患者中至少有109例（27%）存在潜在的药物相互作用，共观察到276起药物相互作用事件，其中9%为重度，77%中度；49%由1或2个科学证据支持；55%发生在药代动力学水平，25%发生在药效学水平，20%不详；87%发生在非抗肿瘤药物之间；13%包含了抗肿瘤药物的相互作用，其中最常见的非抗肿瘤药物依次为华法林、氢氯噻嗪、喹诺酮类和昂丹司琼。多因素分析显示，应用药物的数目和种类增多以及脑转移是发生药物相互作用的危险因素。　

　　药物学水平的相互作用　

　　药物学水平的相互作用是指药物之间在化学或者物理性质上的相互作用，在输注前混合后导致一个或两个药物的疗效或副作用等特征发生改变。具体示例如下：　

　　●将美司钠加入顺铂中可形成美司钠-铂共价化合物，从而导致顺铂失活。　

　　●丝裂霉素在经5%葡萄糖盐水（pH 4~5）溶液配置时，可迅速降解为无活性的mitosen。　

　　●在低pH值溶液中，紫杉醇、5-氟尿嘧啶等会形成沉淀。　

　　●当以非常慢的速度进行白介素-2（IL-2）输注时，由于输液装置的吸附可导致药物活性完全丢失，故现在推荐IL-2稀释法（5%葡萄糖+0.1%白蛋白）。　

　　●药物赋型剂或包装材料可影响药物的药代动力学特征。多柔比星脂质体较多柔比星的心脏毒性明显减少，与游离药物相比，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）增加约300倍，清除减少250倍，而分布容积增加60倍。剂量限制性毒性也由普通多柔比星的骨髓抑制、心脏毒性变为手足综合征。顺铂与脂质体的结合可以阻止药物有效达到治疗靶点，难以形成细胞毒性铂-DNA结合物，提示顺铂脂质体不适合于临床应用。　

　　●当紫杉醇溶入聚氧乙烯蓖麻油与乙醇混合物中时，溶媒可明显影响药物的药代动力学特征，导致AUC增加，而清除速度和分布容积降低，临床研究中紫杉醇的药代动力学呈非线形状态特征。其可能原因是含紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成胶态微粒，阻止了药物向组织的分布。　

　　药代动力学水平的相互作用　

　　药代动力学水平的相互作用是药物发生相互作用几率最高的环节，是指一个药物影响了另一个药物的吸收、分布、代谢或清除。　

　　吸收　

　　肠道上皮的药物转运蛋白和细胞色素P450（CYP）同工酶（CYP3A4和CYP3A5）是影响口服药物有效吸收的主要障碍。很多化疗药物是三磷酸腺苷（ATP）结合的盒式膜转运蛋白的底物，这些蛋白包括P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、多药耐药相关蛋白（MRP）。影响这些转运蛋白活性的药物就可能影响相关口服抗肿瘤药物的吸收。转运蛋白表达的增加是耐药的主要原因之一。　

　　●环孢素是P-gp的抑制剂，环孢素与口服紫杉醇联合应用可提高后者的生物利用度，增加血浆浓度以达到治疗效果。在一项Ⅱ期临床研究中，两者联合用药对于肺癌具有临床效果。　

　　●在Kruijtzer等进行的临床研究中，患者接受口服托泊替康1.0 mg/m2联用elacridar（BCRP和P-gp抑制剂）1 g/m2，其生物利用度从单用时的40%升高至97.1%，个体间的变异也从17%减至11%。　

　　●多西他赛的口服生物利用度有限，这主要是由于肠道和肝脏中CYP3A4调节的首过代谢导致。在小鼠实验中，口服多西他赛与CYP3A4抑制剂利托那韦联合应用时，多西他赛的血浆药物浓度可提高50倍。　

　　分布　

　　抗癌药物可与白蛋白、α1-酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞等多种血液成分结合。未结合的药物被认为是具有生物活性的部分，可以离开循环系统达到治疗组织靶点。然而，血液中游离药物向低浓度部位的置换不仅使药物向靶组织移动，也会导致肾脏排出增加，所以难以评估药效学的影响。　

　　●细胞毒性药物具有很高的蛋白结合能力，如紫杉醇和Vp-16，与其他蛋白结合药物如华法林可能存在潜在的药物分布水平上的相互作用。　

　　代谢　

　　涉及化疗药物代谢环节的相互作用均有CYP450酶和非CYP450酶参与。抗癌药物之间，与非细胞毒性药物之间，只要与相同的代谢酶相关，均可能存在药物间相互作用。　

　　肝脏CYP系统是发生药物相互作用的常见位置：　

　　●选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药部分为CYP2D6的强抑制剂，与经CYP2D6代谢的他莫昔芬、多柔比星或长春碱等合用时可能发生相互作用。服用他莫昔芬的乳腺癌患者同时口服选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如帕罗西汀、氟西汀，后者可通过CYP2D6影响他莫西芬，使其转化为更有活性的4-羟基他莫西芬和4-羟基-n-去甲基他莫昔芬，从而可能降低抗肿瘤疗效。　

　　●利福平是CYP3A4诱导剂。在Ⅰ期临床研究中，利福平和他莫西芬、托瑞米芬或伊马替尼联合应用可降低抗肿瘤药物的AUC和血浆峰浓度，提高清除率。与吉非替尼合用时，利福平可使前者AUC降低85%，故推荐将吉非替尼剂量提高至500 mg/d。　

　　●环磷酰胺、异环磷酰胺需要在肝脏CYP450酶作用下代谢为有抗肿瘤作用的活性产物，在肝癌细胞系的研究中，同时应用利福平有利于增强这两个药物的代谢活化。　

　　●抗惊厥药物和皮质醇能诱导大多数CYP同工酶，从而增强抗肿瘤药物的代谢。有研究提示，苯妥英联合应用吉非替尼、伊立替康、紫杉醇等药物时可导致抗肿瘤药物血药浓度下降，因此需要增加药物剂量。　

　　●抗真菌药物伊曲康唑和酮康唑是CYP3A4抑制剂，联合伊马替尼、吉非替尼等药物时可提高血药浓度而增强其作用。　

　　药代动力学水平的相互作用　

　　代谢　

　　联合用药 药物代谢水平的相互作用也可发生在非细胞色素P450（CYP）酶环节。例如，在日本曾有15例患单纯疱疹的癌症患者死于口服替加氟和抗病毒药索立夫定的联合应用。这些患者存在明显的5-氟尿嘧啶（5-FU）过量症状，如腹泻、黏膜炎、白细胞减少、血小板减少。对大鼠的药理学研究发现，联合应用替加氟和索立夫定大鼠的血浆、骨髓、肝脏和小肠均有较高的5-FU浓度，所有动物均在10天内死亡，而单独接受替加氟或索立夫定的大鼠在成活20天后未见明显的毒性症状。进一步研究发现，索立夫定在肠道转化为（E）-5-（2-bromovinyl）尿嘧啶，后者具有不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用，而此酶为氟尿嘧啶类代谢的关键酶。　

　　序贯给药 药代动力学水平的相互作用还可发生在序贯给药时。例如，在动物实验中，顺铂在紫杉醇前应用具有协同的抗肿瘤作用，但也明显增加并发症和死亡率，而紫杉醇在顺铂前应用可提高治疗指数，间隔48小时应用时指数最高。在顺铂于紫杉醇前应用的Ⅰ期临床试验中，由于顺铂影响参与紫杉醇代谢的CYP酶，导致紫杉醇的清除减少25%，故出现更明显的骨髓抑制。再如，在对晚期乳腺癌患者的研究中，多柔比星与紫杉醇序贯给药的顺序也对药物代谢有所影响，在先用紫杉醇时，多柔比星的血药峰浓度提高，并伴有明显的血液学、黏膜等毒性反应，研究者因此建议两者序贯给药时应先予以多柔比星。　

　　抗肿瘤药物与非抗肿瘤药物合用 抗肿瘤药物也可能引起治疗其他疾病的药物代谢、吸收发生改变而须要在临床上引起关注，比较突出的是口服香豆素类药物和抗癫痫药物。　

　　文献报道1例59岁男性应用卡培他滨联合伊立替康化疗同时口服华法林，华法林的周剂量须减量85%以上才能维持原稳定的国际标准化比率（INR）。卡培他滨对华法林影响的机制尚不明确，可能与卡培他滨下调CYP2C9酶的功能有关。另有文献报道了5例患者在服用华法林期间应用5-FU化疗，患者出血风险有所增加，华法林平均须减量44%。此外，亦有文献报道卡铂、VP-16、异环磷酰胺、紫杉醇、吉西他滨、吉非替尼和曲妥珠单抗在并用华法林时可延长患者INR，增加出血风险。因此，香豆素类抗凝药物与这些药物联用时应密切监测患者INR，及时调整华法林的剂量。　

　　文献报道两例卡培他滨合用苯妥英的患者，在治疗6~8周后出现苯妥英中毒的中枢神经系统症状，其机制可能也与卡培他滨下调CYP2C9酶的功能有关。另1例合用氟尿嘧啶和苯妥英的患者也出现了腱反射亢进、眼球震颤和肌肉震颤等苯妥英中毒症状，须调整苯妥英的剂量。尼夫（Neef）等报告了1例年轻女性服用抗癫痫药物同时进行顺铂和多柔比星化疗后癫痫大发作。药物浓度监测发现，化疗开始两天后卡马西平和丙戊酸钠的血浆浓度下降，停用顺铂2~3天后恢复，苯妥英虽是静脉给药，浓度也下降至37%。顺铂和卡莫司汀、长春新碱和博来霉素、达卡巴嗪和他莫昔芬联合化疗时，在合并应用苯妥英的患者中，也有苯妥英血药浓度降低的相关病例报告。　

　　清除　

　　大多数抗肿瘤药物是通过代谢清除，而甲氨蝶呤（MTX）和铂类化合物主要由肾小球滤过和肾小管分泌。　

　　文献报道，某些青霉素类药物，如阿莫西林、美洛西林、哌拉西林和苯唑西林可抑制肾小管分泌MTX，减少后者的清除。有文献报道了1例18岁的骨肉瘤患者应用第二个周期单药MTX 15 g化疗时，同时应用苯唑西林1 g Q8h，患者MTX血药峰浓度明显提高和延后，出现急性肾功能衰减、严重黏膜炎等不良反应，经血液透析等积极救治后最终死亡。另有两例大剂量MTX化疗的骨肉瘤患者，因化疗前10天内应用万古霉素而出现MTX清除明显减慢，肾血流图提示肾功能受损。　

　　药效学水平的相互作用　

　　药效学水平的相互作用往往是因为两类药物的作用机制相似，或一个药物引起电解质改变而影响了另一个药物，从而以协同、相加或者拮抗的方式在药效学上产生相互作用（毒性或抗肿瘤作用）。　

　　抗肿瘤作用方面　

　　●在结肠癌患者中，5-FU联合亚叶酸钙比单独使用5-FU具有更高的治疗反应率。　

　　●在非小细胞肺癌细胞系中观察到顺铂和吉西他滨的协同抗肿瘤作用，而在四株间变甲状腺癌细胞系中，吉西他滨在顺铂前应用时两者呈协同作用，而顺铂在吉西他滨前应用时两者呈拮抗作用。　

　　毒性方面　

　　●当顺铂或多西他赛累积剂量超过200 mg/m2时，在55例两药合用的患者中有75%出现神经毒性，较单独应用的发生率和程度均有所增加。　

　　●对于多柔比星治疗后没有心脏症状的患者，在应用顺铂后可诱发反复的可逆性心前区疼痛、胸闷和心电图缺血表现。　

　　●在一项Ⅰ期研究中，5例患者在接受卡铂200~300 mg/m2后出现严重的听力丧失，这些患者近期均有氨基糖苷类抗生素的使用史，因而考虑两种药物存在相互作用。　

　　●异环磷酰胺联合顺铂时可加重顺铂诱发的听力损害。　

　　●粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）与长春新碱联用时可导致严重的周围神经病变，应用G-CSF或GM-CSF还可能影响氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影（F18-FDG PET）的检查结果，建议两者的应用间隔5天以上。　

　　结语　

　　肿瘤治疗中药物的相互作用机制尚未充分阐明，药物应用数量的增加和新的联合用药方式使药物间的相互作用变得更为复杂。一个化疗方案中往往不仅包含化疗药物，还有其他的辅助用药，之间可能存在药学、药代动力学、药效学多种形式的药物相互作用。　

　　另外，非处方药物与化疗联合应用的危险性也不容忽视，认识不足常可能导致医患面临突然的、难以预料的严重毒副作用。例如，大剂量维生素C可酸化尿液，与大剂量MTX联合应用时，由于MTX的代谢产物7-羟基MTX为非水溶性，在低pH条件下沉淀在肾小管，因而可能导致急性肾功能不全。再如，MTX和非类固醇类抗炎药（NSAID）合用时副作用明显增加，确切机制尚不清楚，可能与在肾小管中竞争性分泌排泄、改变MTX代谢、竞争蛋白结合有关，故建议在应用大剂量MTX 10天内不应用NSAID。　

　　为了获得最大的治疗效果，需要收集更多的关于药物间相互作用的理论和临床资料，合理利用药物之间的协同作用，避免拮抗作用。新的研究技术在此方面已经发挥了巨大作用，如表达人类药物代谢酶的转基因小鼠作为研究药物间相互作用的模型，计算机辅助分析进行定量和定性预计药物间的相互作用等。临床上必须定期与患者核对用药情况，尤其要重视抗肿瘤治疗以外的其他药物的应用情况，对服用华法林、利福平、抗癫痫药物、抗抑郁药物、降压药等药物的患者需特别注意药物间的相互作用。　

感谢啊，如果可以真的不想让妈妈化疗。

谢谢这么好的资料，辛苦了。对于没有基因突变的人除了化疗，还有什么办法呢？

感谢老马的汇总！

谢谢，内容好详细。

多谢分享，收藏了。

老马一出手，就知有没有。老马，谢谢，辛苦！

学习了