肺癌耐EGFR抑制剂被攻破！极光激酶抑制剂联合治疗能解除耐药性

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本帖最后由 keenman 于 2018-11-28 08:46 编辑

肺癌耐EGFR抑制剂被攻破！极光激酶抑制剂联合治疗能解除耐药性

2018-11-28孔劭凡奇点网

冬天来了，又到了看极光的季节。极光这么壮美的景色，看过的人必定终身难忘，比如英国科学家David Glover，就把他发现的一种蛋白激酶命名为极光激酶，因为这种激酶的突变，会让纺锤体产生缺陷，形似北极光[1]。
纺锤体缺陷，一看就跟遗传物质有关，或许极光激酶还跟肿瘤有关？确实，很多肿瘤中都存在极光激酶的过表达或基因扩增，而极光激酶也被认为是一个有前途的抗癌靶点[2]。
近日，极光激酶在肿瘤中的又一个作用被发现了。加州大学旧金山分校的 Khyati Shah 和 Sourav Bandyopadhyay 等发现，极光激酶参与了非小细胞肺癌对EGFR抑制剂的耐药过程，联合使用EGFR抑制剂和极光激酶抑制剂，在小鼠中可以增强疗效，推迟耐药。这项研究发表在《自然医学》上[3]。

图1

正常的有丝分裂（左）和极光激酶突变的有丝分裂（右），Glover的想象力很丰富
故事要从表皮生长因子受体（EGFR）说起。EGFR是一种酪氨酸激酶受体，它的过表达或过度激活在非小细胞肺癌、乳腺癌等很多肿瘤的发生中都有重要作用。靶向EGFR的erlotinib等酪氨酸激酶抑制剂，也在存在EGFR突变的非小细胞肺癌中产生了明显的效果[4]。
效果好是好，可是不少患者在用了1年左右的EGFR抑制剂后，肿瘤耐药了[5]。为此，人们又开发了第二代、第三代的EGFR抑制剂，可耐药的问题依然存在[6]。虽说第四代的EGFR抑制剂也在研发中，可这么下去就没个头了。
还是先搞清楚癌细胞是怎么对第三代EGFR抑制剂耐药的吧。
研究人员向4个EGFR突变的非小细胞肺癌细胞系中，逐渐加入第三代EGFR抑制剂 osimertinib 或 rociletinib ，诱导这些细胞产生耐药性。与诱导前相比，每种细胞的半最大抑制浓度都增加了10倍。
在这些诱导出的耐药细胞中，还出现了交叉耐药的情况。似乎它们的耐药机制是相同的！这绝对是个好消息。
然而研究人员没有高兴太久，对这些耐药细胞株的全外显子测序发现，这些细胞株间，没有重复的突变，也没发现EGFR的二次突变。
此外，这些细胞停药一段时间后，耐药性也消失了，它们的耐药机制是可逆的，而非通过基因突变产生的！
找不到耐药驱动因素，研究人员只好在化合物库中，通过筛选能去除耐药细胞耐药性的药物，来找出这些耐药细胞的耐药机制。这个效率嘛，简直就是瞎猫去撞死耗子。
不过还真让他们撞上了。研究人员发现两种极光激酶抑制剂 AZD1152 和 VX680，与EGFR抑制剂间有明显的协同作用。不得不说，科学研究中，好运气也是很重要的。

图2

耐药的肺癌细胞中，极光激酶A（AURKA）被自磷酸化激活了。而另外两种极光激酶的表达量、激活情况，相比不耐药的，都没有明显变化。看来肺癌细胞的耐药机制中，AURKA脱不了干系。
在促进AURKA自磷酸化的上游调控因子中，研究人员发现非洲爪蟾驱动蛋白样蛋白靶蛋白2（TPX2，好拗口的中文名），在各个耐药细胞株中都增多了，应该就是TPX2增加了AURKA的激活。
机制搞清楚了，接下来就是治疗效果了。
在移植了耐rociletinib的肺癌细胞的小鼠中，单独使用极光激酶抑制剂MLN8237几乎没有阻止肿瘤生长，而单独使用rociletinib只能稍微减缓肿瘤生长，但这两个药物联合使用后，肿瘤的生长被极大的抑制了。

图3

除了第三代EGFR抑制剂，极光激酶与第一代的 erlotinib或第二代的 afatinib联合使用，也能在体外增强抑制肿瘤的效果，推迟耐药性出现的时间。
" G/ G* C3 l+ e* {3 }临床上，9位使用第一代EGFR抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者中，有6人在肿瘤耐药后，TPX2的水平显著增高。其中3人的肿瘤复发时，还出现了EGFR的T790M突变或上皮-间充质转化。而3位使用第三代的患者，耐药后，TPX2水平更是全都增高了。或许，TPX2增高和AURKA激活，在很多种EGFR抑制剂耐药机制中都有作用，可以作为耐药的一个标志。
Bandyopadhyay表示，接下来他将在临床上，验证EGFR抑制剂+极光激酶抑制剂联合治疗的效果，以及TPX2作为EGFR抑制剂耐药标志的准确性。
“越来越多的使用第三代EGFR抑制剂的患者出现了肿瘤进展，我们的工作发现了一种新的耐药机制，这种机制似乎出现在大多数患者中，并且可以使用现有的Aurora激酶抑制剂治疗。”通讯作者Bandyopadhyay说，“我们希望这项工作能重新激发制药公司对细胞周期抑制剂，如极光激酶抑制剂的兴趣。我们相信，这类分子与其他靶向治疗相结合时具有不可思议的威力。我们希望我们的研究结果能够促进新的试验的启动，从而使EGFR突变患者能够从我们的联合治疗中获益。”

参考文献：
1. Glover D M , Leibowitz M H , Mclean D A , et al. Mutations in aurora prevent centrosome separation leading to the formation of monopolar spindles[J]. Cell, 1995, 81(1):0-105.
2. Tang A , Gao K , Chu L , et al. Aurora kinases: novel therapy targets in cancers[J]. Oncotarget, 2017, 8(14):23937-23954.
3. SHAH K N, BHATT R, ROTOW J, et al. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer[J]. Nature Medicine, 2018.
4. Zhang Z , Stiegler A L , Boggon T J , et al. EGFR-mutated lung cancer: a paradigm of molecular oncology[J]. Oncotarget, 2010, 1(7):497-514.
5. Oxnard G R , Arcila M E , Sima C S , et al. Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-Mutant Lung Cancer: Distinct Natural History of Patients with Tumors Harboring the T790M Mutation[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(6):1616-1622.
6. Wang S , Song Y , Liu D . EAI045: The fourth-generation EGFR inhibitor overcoming T790M and C797S resistance.[J]. Cancer Letters, 2017, 385:51-54.