“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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与爱共舞论坛01-21 21:46

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" E& S% |# y. U" D7 c

本文作者：Vv
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关键词：
" }! l( G* @  o6 Q- n& h

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎

2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，
% S: R  G; r) h
免疫

. E7 h4 a& J. V4 Z) q" x7 v$ g4 {疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎

2 ^- T* j5 N! ]$ k' ?- S" S; W1 ^2 J% [
, o& K! U2 T1 I5 ?2 ]9 }3 d症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。



, `% e6 N* [* o+ l7 m* O

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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量

5 {* C0 M8 q% M$ ?) V% n

# ?+ R, m& V6 O7 M+ @的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
  B- s0 d! c1 F4 d; T* E- ]

境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
1 P4 T# ^7 l7 K3 Y


0 x% U2 T8 `4 S9 Y应答。

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( t, o* }) X- n) l, I

PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除


( l* e  c1 Y& b/ T5 h% l活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。


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4 \/ c7 |# _; w% k
* u5 r" n! Q6 o7 t

在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
6 L1 V$ C% O% u. D& j: j; X# A& k* T


! k# K% G; v2 V/ X4 \1 c攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不

3 f( _$ B7 z2 S% Z+ I+ K- K7 T
$ V6 B+ u1 a9 q$ o  V良事件(IRAEs)。
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) s3 V% ]1 g$ o4 g  m! e

C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
- }- t* a1 G1 L) Z  o5 i. Y  y; l

6 T3 R% g# n6 r( p
* ^  D3 `4 o' g; V5 T& ^时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。


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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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0 d* _6 Q5 ]8 E: l- a5 {
免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
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免疫治疗过程中的重要提示作用。

& }& w0 d: N0 J" `5 Y) p3 {( v

病例一
, ^+ s) c; U2 g

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+

- H) G3 |; D% V" j. Z

一线治疗方案：国产免疫+化疗
' F/ P' f; w4 o- r( u0 u

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
+ b. I6 S+ R! n! q" Y% \

促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异


常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
. {7 B* k, F8 N
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经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
: F2 o  ]- N7 I' Z# d
8 c5 M4 m# [8 C炎，抢救无效。

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病例二
4 ~1 J: U: u9 P3 H9 n3 M" P4 d

患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+

! M" p/ f. I8 i

一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
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9 C* w5 o8 A4 T3 d  h& i3 p: R' X
* p+ D- a0 \: m

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血

液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

, ~9 H6 d+ N5 h$ G( O叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐

渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退

缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺

" y( V. f, [' w* e" N3 I部重度感染患者不幸离世。
. f3 t0 L) z: C( D) b

, H  C0 ?1 S9 `$ F( n( u) i

病例三
* u+ u) g) [; c" M# N' K( M
% t6 I7 W  K: ~5 C; W* S

患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+

! E( F+ W- E5 G) f; t

一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；

! c9 Z" ?1 [( x* V( H$ {二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

, k& D7 i/ u9 v. F' X0 B; k

- B" {3 U  ^# B$ z

三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
' U: s' p2 r' v9 z& r( N: s。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
" s8 j+ [3 `* M! k: \1 D6 O: i
' i5 g# {& Y) r+ s
, Q7 {, k# T- p( j2 B: i* G' z2 Q时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
* T  @: ?2 U0 a$ l  |6 X* q6 w5 c
. Z+ o8 A0 M; J, A" `9 v. M& w
学评估，肿瘤明显缩小。
, [, i( H/ F/ V) E- e8 ~0 @, |
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1 m- ~+ I! A8 p9 [- f4 ], T% U

- i9 Y. _. y* Y

病例四
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' \4 X  N0 n' y2 z' g

患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-

( k( D2 G' j. z, }- B
L1>50%+

一线方案：卡博替尼；
, a  R2 I% X; O' p2 u+ K) W

二线方案：PD-1单药。

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' I$ }, q$ k7 G- y4 w# t% p

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
" S+ Q0 K( P8 E$ p4 C5 r

& f: H0 ~* C/ Z状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显

3 l% m/ Q3 V. e7 I9 Z- a( r
- ]8 V+ Q6 F6 U缩小。

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病例五

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3 [. `+ {$ N& E' J) G

患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
1 k; _+ \& b1 U. i/ A
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2 }3 J4 R5 N2 f' t( D% j

一线方案：白紫+卡铂+K药
0 j: }- x  q" M

  W& X. |3 i, d。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，


  |- L1 q9 w4 a* N( Q0 |/ T7 w在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白

% c1 ?- A) M& q4 m
; c  n- P% r9 ^) r+ ?8 N1 |/ T13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间



3 ?! j* u# ?2 N
, a$ W8 Q4 e# L  ~3 A8 l3 \& f抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。
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" M! j9 O# A5 q& M7 e) d7 U& V9 s- L9 \

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$ _$ i/ B% G+ o

给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
" ?+ i" v$ o6 t2 C
0 `8 {5 L% t/ m, h
; v5 I$ u& E' ^1 Z" Z* l7 }* v3 K9 M
缩，近乎CR。
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) ~" o6 k, g. s$ v2 ^) N

综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，

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; _; G1 b# v& l' g3 j
/ M7 W1 U# ~! H$ r: _9 O) O
可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
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+ A4 t! z1 u( s6 `) l

% a/ Z  R6 B* h  _9 x

免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
" W. ^+ C! l% m2 v7 W, m5 K9 j
0 |: t8 h% q3 J4 K) n到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸

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6 T$ {6 U7 y+ P3 i5 b9 x1 J* g; o: ~痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃

影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
6 l) x& U! s  o* ?7 ~- I
+ k  G6 `6 d; R5 Y% g# |漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，

. m9 |3 g( S. K# ]' D9 k" w
5 D4 S2 |+ M$ j& K# V4 v( [2 n缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。




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7 ~1 Y- g6 ^* X" ^) J

临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室

: c% h& q( T  E0 `
) j1 Z8 Y1 l5 A0 r" }8 N查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度

" U( B5 r' O. a& `# W! y
  ]) B% m. e' l0 j) x' g$ b高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过

9 |- W  ?3 v# Y% u程。
; p" Y( ~" s. T4 p3 C2 Z
/ f' o+ s/ u9 I& b" ~! l
/ ]: p' o# d! v. M# w& m/ z

; h; ^. B# x4 o

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2 i6 K* r3 c, W+ I6 N+ A
2 C. V  s& f" k5 t, W' k

当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
+ v) k6 U. z5 \, I3 [# B, F3 S
" \2 t8 J* ~/ s7 v/ q& ^


1 Y% T2 A% L2 Y- P8 d7 S6 F# w1 R0 D也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
) Y* P( A  l4 t: _
" ?& c6 }" D  t  M

2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治


2 a" G5 N. a6 S& w: l2 W疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
0 g5 f1 e: ?& a0 @/ Z6 B5 ^7 C( `& j
" ^& t5 ]3 K6 q; |  h- w" G, l
并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
; I1 g5 o9 \( g6 k

" k! A0 [2 v! b% ^, w; e/ n标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治


3 c+ `! t$ ]/ r疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
/ @" L+ Y- W5 Z; q  i7 P( s

+ q8 D8 E3 ]& e- k, U
6 G! a. Y- ^2 h. A3 g% B: j  ^

参考文献：
/ R9 [: R& |. g$ H, H7 I/ W; o! n

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）
( a  d% F6 h" X( z& Q% A

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events


associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,
9 Q# ]5 N, n9 y, y0 e" b
) m/ s( v; {/ K1 F
Vol.22, No.10


& }! w! R- k& B3 h9 s. y

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-


! [  A. ]" A) ?; [+ P: r" N. V
reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study

8 s/ n9 d  d( I$ d  [
. ~+ Q7 S5 G7 F7 yshows.medpagetoday.December 06, 2019.

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
. Y7 n/ C8 M9 R# O# h" Q
- m5 j2 V" v6 W6 N! D# _

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
- h/ G+ o' I& C8 I# J: j' A

- |8 H8 t; O9 T+ q6 |

免责声明：
2 ~5 w+ j3 I2 X
& K6 M( `' z. |$ H9 p' s2 c, j

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床



证据和治疗依据。

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才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

! q( ^& ~% x: o8 u3 x请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
8 s8 S9 b0 E7 D3 K& {2 d% S请问你家免疫性肝炎怎么处理?

口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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