恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

! }0 F, K/ ^9 K- f1 @$ k2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
- Q& ?/ e9 K; x8 {*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
4 b+ e0 n1 `9 B% K% L0 s*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
; h% h" X, X8 G+ m*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
4 G  c9 y2 u& v' M+ d*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
! Y) P' @2 b" ]( A2 \25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况
. j! e  X$ C# j2 w% A2 g' d) i7 y
24例颅外实体瘤患者的瀑布图
. L( i0 X% [3 X" \*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
/ s( U9 U8 J; ^*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
$ k3 R) w2 o: y*24位患者中位肿瘤降低了60％。
3 g3 J1 e0 R/ F7 x- t% R& _% X
# r+ ~  |' t2 Z数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月

颅内活性
在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
( X6 W! ]9 M& V
4 V( r. D8 K1 v- {剂量
空腹或随餐
成年人每天一次600mg
7 h# |  Q5 n4 m/ Y% I≥12岁的儿童和青少年
  B/ {) D1 l6 H& I表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
) _9 z3 L! B; [1 c+ b. z表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
; {. k! L0 y+ t表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
副作用
8 C5 ?/ @7 i" t- c# {( F# k( u（ALKA-372-001或STARTRK-1）


参考文献
0 _# }+ D. j+ y6 R' v7 O; iNote: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
A. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.