本文作者:Vv
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编者按:
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之前Vv版主发表了一篇文章从免疫学,药理学,keynote和checkmate临床各个角度,来讲解PD-1/PDL-1的剂量、周期等问题。不过大家表示没看懂,Vv版主又特别写了此文用更简单通俗的话语为大家介绍PD-1/PDL-1减药、拉长、停药的问题。(看不懂的同学可以直接越过1-7点看结论。不影响吸收程度)
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其实就是说分子结构嘛,市面上的pd1.pdl1都是单克隆抗体IgG,IgG的特点是半衰期长,20天左右。持续给药后,在体内维持的时间最长可达100多天才能彻底清除。
. U7 F& x4 A4 h+ u: A1 C8 {5 R- U& Y为什么小伙伴们总说,观测到了明显的拖尾效应?停药了还是在缩小呀?
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一是我们的理想化假设,它产生了记忆。这个原理目前还很复杂,没有特别明确的证据证明,我们每个起效的小伙伴,都产生了记忆,IgG是负责免疫再次应答的,但它不负责记忆,这种成功形成记忆的患者还是相对少见,我们称之为“天选之子”。
& }9 H9 s2 N: c3 ~6 O4 `/ i7 }5 I4 _4 u二就好解释也说的通了,因为长期的蓄积达到平台期,所以你即使停药了,药物史循环淋巴细胞上的PD-1饱和仍可长达110天(参照k临床,不同药物不同),甚至更久。
+ ?$ M' O5 j2 d! ]. T: M( S( N那有的小伙伴说了,我就想当天选之子,但是引起免疫耐药的因素太多了,即使你一时间当了天选之子,后面也有可能被遗留下的贼子(癌细胞)蓄力多年后,谋权篡位。所以斩草除根之后再收兵,很重要。
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说一下什么是平台期,当k药在有效的剂量范围内,连续给药后,会出现稳态,简单点说,达到饱和,即使再加量,也不会影响它的效果和体内分布情况。
7 W( {- M$ m) W- s这时,也是药代动力学所说的峰值,“药物暴露”原则经验性认为,这时候效果最好。
* ]* O( ~* ~3 D$ r# g- U什么是经验性认为?就是在之前的抗体应用中,这个理论结合临床基本是一致的。
7 l7 @7 h; z. C那到底是不是效果最好呢?免疫学的理论假设是认为很少的剂量就可以有效,有收益,甚至扭转局面,但这个假设没有提到最佳效果,并且,临床剂量爬坡实验也证实了在o药选择剂量时,1㎎/kg和3㎎/kg ,总体有效率17%,5年生存率,后者翻了一倍。所以药物暴露和峰值的理论在pd1中,也观测到了一致性,目前市面上所有的免疫药物,也是遵循这个原理设计剂量和周期。
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如果第二点,你听明白了,第三点就好理解很多,当你用到平台期,可能就是你效力应该达到最好的时候,所以,在平台期之前,不建议减量,拉长,停药。
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因为临床实验证实,pk阈值范围外,不依照半衰期药代学原理,可能很难达到稳态,或者需要很久时间的蓄积才可以进入平台期。
! p9 n! P4 a' g0 Wk药IL2效力与剂量差异不明显,但药物暴露,靶标抑制率是跟剂量相关的。所以我们民间会经常说“有效的人,多少剂量都会有效”但是,能不能占布所有组织,效果是不是最好的时候?有没有彻底清除?也许,并没有达到。
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每种药物进入平台期的时间不同,k是18周,i药甚至最长观测到20多周,甚至有的国产药物疗效与剂量直接与剂量成pk/ pd线性关系。9 N. v0 k' a6 M; a0 ]/ U1 }- J
有的小伙伴说了,那我们看到剂量爬坡里为啥特别高的剂量,反而活不久呢?这不是线性相关啊?首先,你看到的只是os线/km线,而不是pkpd线。
( {! Z6 L8 ~* A q9 k如果临床研究出来的剂量,只跟疗效相关,那他一定是温州皮革厂。
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效果并不是药物临床的终点,生存期获益才是我们的目标,因为药物剂量是有极限的,爬坡中除了研究pdpk还有安全剂量,最小起效量和最小中毒量,10mg/kg明显长期用药后,缩短了生存期。这不是药效影响的,而是毒性。
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讲到这里大家是不是get到了一个点,经常有朋友,甚至医生会说,你效果这么好,要不要考虑拉长,减量啊,可以延长生存期。
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怎么理解这个延长生存期的问题?拉长减量会抗耐药吗?没有明确证据支持,也没有证据反驳。但是,平台期后拉长,确实与药物蓄积和清除相关,药物进入平台期后,给药次数和清除是成反比的。所以拉长间隔,可能会减少毒性和副作用,从而降低死亡风险,活的更久。
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第三点内容我们提到了不斩草除根后面可能会有癌细胞谋权篡位,所以,撤兵的时机很重要。
& a9 v0 z. i u% s$ \. E茶话会里提到了三项大型回顾性研究,达到cr确认的患者 6个月,或者至少两次给药后,停药5年后仍然有90%的患者持续缓解。checkmate153也证实了,即使用了一年,未达到cr的患者,也有明显的复发率,这一部分复发的患者中继续用药,有一大部分可能重新起效,而有一小部分人,彻底失效了。说明什么?小癌经过长期进化,这招它已经可以适应了。所以结合以上的临床证据,一年和pr停药,都是有复发风险的,cr可能是我们观察到,最明确的停药指标。
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难就难在cr的确定,影像学cr的确认,与实际上的Cancer free只有5%左右的一致性,病理学的pcr与实际的完全缓解也只有50%。所以,即使判断出cr可能,也建议6个月,至少2次的继续用药。
8 n3 H. @# K/ y1 H, b% D总结
说了这么多,划重点
*平台期前,在没有明显毒副作用,和不耐受的情况下,建议按时、按规定剂量的去用免疫。k药我更倾向于200mg固定剂量,它可以达到更好的药物暴露和靶点抑制。
4 b1 q* \2 N. p, I( o5 R6 n*平台期或者达到完美效果后,可以考虑拉长间隔降低毒性。
3 E9 v/ `$ [1 A: K*出现副作用最好的办法是暂停用药,而不是降低剂量,这个我在上面讲过原理,pd1的副作用和起效与剂量关系不大。ctla-4关系大,我们看227实验都是减量用的,因为做了剂量实验,pdpk关系都是有临依据的。
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*什么时候停药?cr的时候。
: Z/ u( ~( @& Q1 S0 `*家里穷可以减量吗?可以,家里穷是硬件问题,除了一夜暴富改不了了,只能减量。减量这个量一定要在pd1的pk阈值内减量,才会有长期生存期获益。量不要减得太离谱,200斤大体格子想省钱通过用40mg的O药达到效果,那得是西南方向的火命才可以。
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好啦,就讲到这里,请大家多多关注与癌共舞论坛和Vv。
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