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怎么才能证明一款药有效?

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4311 0 小曲 发表于 2021-5-24 10:16:04 |

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文章来源:混乱博物馆
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, i, v$ u5 [  z- G! B- X3 m- {数万年来,为了对抗疾病加诸于人身的种种痛苦,人们一直在苦苦追寻着各种治病救人的方法,从石器时代祛魔治病的开颅手术,到19世纪出现的全身麻醉手术;从各种历史悠久的草药、动物药,到1805年第一次从植物中分离出吗啡,再到1832年发明第一种合成药物水合氯醛,所有这些努力都见证着人类医学的发展。# s( Y! n4 \& k  o
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然而在这漫长的历史中,有一个看似简单却最为重要的问题,大部分时候都没有得到解决,那就是如何判断一种药物或疗法是真实有效的。
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1 D3 I" m: e  J' p( ]% ^" r一直到1747年,英国的詹姆斯·林德通过将病人分为6组,分别给予不同的食物或药物,成功发现了柑橘可以治疗坏血症。对病人分组,给予不同药物,观察治疗结果的差异来判断药效,这一开创性的研究方法,成为医学历史上里程碑式的事件。4 H. M  h! r( R# f7 p" n1 I
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当然以今天的眼光来看,其试验条件和试验设计都极为原始,比如病人一共只有12个,分组完全靠医生指定,而林德一次试验竟然就能得到完全正确的结论,运气之好实在让人嫉妒。、2 H" X$ ]" W! u
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因为这其中难以捉摸的因素实在太多了。比如一种疗法究竟需要治好几个人才能算有效?如何知道一种“药物”与“治好”之间存在因果关系,而非碰巧?又如何证明吃药后祈祷30分钟并不能增强疗效?
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8 M' T* l+ X( Q0 g8 ^9 X现实世界充满了复杂性,人类个体之间的情况千差万别,实验动物和人体之间的巨大差异,甚至还有安慰剂效应这样搅混水的因素等等,如同在物理实验室那样控制各种变量,分析出因果关系进而得到一个简洁优美、包治百病的公式,对于正经的医学来说是几乎不可能的。3 ]% E6 O4 R( O! B+ H. l! c
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1 t$ c+ v% q0 i; ^但是我们可以通过一些间接的办法来解决这个问题。为了理解这种方法的精髓,我们可以先看看一个更简单的问题:为何自然出生的人口性别比并非男女1:1。
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1710年,英国的约翰·阿巴思诺特,收集了1629年到1710年伦敦的教堂记录中每一年受洗男孩儿和女孩儿的数目,这也就大致对应着每年婴儿出生的情况。他发现,每一年出生的男孩数量都要大于女孩。借由常识我们也能得到一个直观的结论:那就是正常情况下,男孩出生率要高于女孩,因为你们不能说连续这么多次都是巧合。譬如庄家掷骰子,一次、两次出现三个六,那是巧合,但连续几十次都是,我们就有理由相信他肯定是在作弊。
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约翰·阿巴思诺特对此进行了更加严谨的论证:他首先假设诞生男孩的概率和女孩一样,都是1/2。那么每一年男孩多还是女孩多,就如同掷硬币一样,都有一半的可能性。通过简单的条件概率计算,也就是第一年男孩多的可能是1/2,那么第一年、第二年同样男孩多的可能就是1/2乘以1/2,以此类推,每一种可能的现实就如同在时间之树上不断分叉的树枝,其可能性不断减半,连续八十二年男孩都比女孩儿多,这一事件发生的概率为1/2连续相乘82次之多,结果约为10的-25次方,这样低的概率自然极度不可能发生。但现实中确实发生了这样的事情,由此可以反证,原假设——也就是男女自然出生比率相同的结论,是几乎不可能成立的。(Q.E.D)
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使用这样一种更加曲折的方法,是因为在现实世界中,作为凡人的我们,永远只拥有不完全的信息和有限的试验次数、观察次数,无法通过穷举一切迫近绝对真理,但我们又必须根据这有限的信息去选择,去行动,那么就只能通过有限的样本去计算、去推断。
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+ Z/ h/ w8 N1 Q+ L一旦人们认识到这种统计学思维的重大意义,其与分组对照试验的结合,就不可避免地产生了。( ?; |. f5 ~* D# j) h

& `' g5 d! p$ T在1948年,为了验证链霉素是否真的对肺结核有疗效所作的对比试验,堪称经典范例。经细菌学检查确诊为肺结核的患者,共107例,采用随机数字表产生随机序列号,随机分配为2组,并通过密闭信封保存随机序列号。试验组55例,接受链霉素治疗加卧床休养的方案,对照组52例只接受卧床休养。
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在这里,对照组实际上充当了零假设的作用,也就是药物如果无效,治疗的结果应该是什么样的。通过实际用药后显示,试验组和对照组6个月的生存率分别为93%和73%,通过计算,两者数值的不同仅仅来自于随机分布的可能性小于1%,这也就是通常所说的p值<0.01;换句话说就是:试验组和对照组确实有差异的可能性高达99%。由此证明了,链霉素可显著改善肺结核患者的生存率。
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5 ^$ Q' P1 Y1 p+ l, j9 j其精髓就在于,我们并不在假定它有效的前提下去证明它有效,而是首先假设它无效,这被称为零假设,就如同法律上的无罪推定,是为了减少冤假错案的发生,零假设则是为了排除药物无效的可能。既然它是无效的,那么和没有药物干预的病人们的病情发展状况应该非常相似。然后我们拿真正用药的病人的数据做对比,就可以计算出这个零假设是正确还是错误的可能性有多高。) D6 q$ v2 o/ U8 |" Q, G% N

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由此开始,现代医学的临床试验才走上了正轨。这也就是我们所熟知的随机双盲对照试验,并发展为一套更加严格的Ⅲ期临床试验审批程序。5 q! B) |5 @; S. z* W
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; y. _1 `# J1 |) S4 `, f3 W也许人们会疑惑为何不能直接测试一个药的有效性,搞这么多不同的阶段,但是大家都忘了一件事,那就是在确定一个药能否治好人之前,首先要确定这药不会把试验对象(人类)都毒死了,或者副作用过于严重,至少也要搞清楚安全用药的剂量到底是多高。否则盲目进行的试验,就会演变成科幻电影中,邪恶科学家随便拿大众当小白鼠,却声称自己是为了全人类福利着想的场景。
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1 [2 l3 s2 H! e所以必须有一个Ⅰ期临床试验,观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。比如为了测试人体对不同剂量的耐受程度,先从动物半致死量的1/600或者动物最小有效剂量的1/100开始给药,然后逐渐加大剂量,观察人体的反应,即所谓的剂量爬坡试验。
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& K& c% C+ W9 Q% H# v) [4 g临床Ⅱ期与临床Ⅲ期的主要目的似乎都是关于验证药物的有效性(其实也继续包括了安全性的评估),然而它们在统计学意义上的「有效性」差别也很大。最直接的差异就是试验的规模。3 Z. ^# g+ o& w  K  Q- B' n; V2 o1 K

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Ⅱ期每一次试验的规模通常只有100人左右,每一个分组只有几十人;而在Ⅲ期,试验的规模会扩大十倍,接近1000人。
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Ⅱ期试验其实就是需要去试错,在更小规模的试验中更加快速、更加低成本地排除掉没有希望的药物,降低赌上一切最终却一无所获的风险。
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2 s: \9 ~, \9 ^所以Ⅱ期被称为探索性试验,意思就是赌博的成分很大。这类试验大部分采用单臂设计,即不设对照组,只与历史数据进行对比。正所谓十赌九输,Ⅱ期试验成功者继续通关乃至上市的成功率很低,在近十年中,一般只有1/4的新药可以进入Ⅲ期临床研究阶段。: j5 }2 [% x/ p
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/ @+ j2 {2 P5 G$ G( X当然也存在一些特例,在II期试验完成后就可以提前获得药品监管部门的上市许可,也就是走了加速审批程序。那些致命却缺少有效疗法的疾病,或者是一些罕见病,只有针对于它们的新药才能享受到这种待遇。其中的伦理和人道考量相信大家都很容易理解。而且如果它们在接下来的临床III期无法证明疗效,依然会被撤销许可。4 o: ^8 ^$ [3 o  j$ e5 [

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' C" K3 Q6 {% L* m. y  k* L当一种新药进入临床III期后,一切都变得更加严格。Ⅲ期试验一般都需要采用随机盲法、平行对照等试验设计,并且必须有足够大的样本,这才能确证在特定目标人群中的有效性和安全性。最直观的就是,我们最终在药品上看到的适应症、禁忌症等重要信息,主要都直接来自于这一阶段的试验结论,当人们说一种药物是否有效,一般指的都是这一阶段的结论。! F3 s: u+ O  d/ X1 Q: r

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( F; O. o% k4 ~) r3 ?* F甚至当一种药物通过了目前为止最为严苛、试验规模更大的Ⅲ期临床试验,拿到了卫生监管部门的上市许可,换句话说它的疗效已经得到了权威机构的认可,但是依然需要继续进行试验、收集数据,进一步验证其安全性和疗效。( k; k  D4 h( j$ C7 @
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因为Ⅲ期临床研究的数百到上千例患者,对于观察疗效算是足够了,但对于安全性,尤其是小概率发生的安全性事件,这样的样本量依然显得有些不够充分。所以需要在药物上市后,进行更大规模的临床试验,也就是所谓的Ⅳ期临床试验,这种研究一般需要纳入2000例以上的患者,观察药物在更广泛人群中的安全性。
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# ?- @: t0 x7 F# }7 P/ r4 W/ B. ^归根结底,更多的样本,更多的试验,更多的尝试,才有可以让我们逼近那条可能性最高的道路。或者借用贝叶斯主义的观点:我们因此才增加了对我们的知识是正确的信念。! I" Q% j6 h! N8 x
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参考文献4 f# [9 p  |2 t1 ~% e& D+ q5 t
https://commons.wikimedia.org/wiki/Fileuentin_Matsys_-_A_Grotesque_old_woman.jpg
3 a, Y' i! c7 S( g' Ghttps://commons.wikimedia.org/wi ... -P4140363-black.jpg+ E1 Z( }) i6 r! V7 X! W) [" O
https://www.youtube.com/watch?v=Qxx14RCxblg# q" h* M: M% v# `" t
https://blogs.bl.uk/digitisedman ... english-herbal.html
- b+ n( F( V: j8 n1 Whttps://wellcomecollection.org/works/ayd5f9+ V1 U- J* _# s( q( f

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