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[基础知识] 联合免疫治疗,EGFR突变耐药患者后线治疗的一条生路

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259168 11 小曲 发表于 2021-6-29 17:05:13 |

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作者:月凡
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最近这段时间,论坛鹰版和Vv两位版主分享的真实案例,让不少存在EGFR突变,而且已经出现靶向药耐药的患友,看到了一条全新的生路——以PD-1/L1抑制剂为核心,配合化疗、抗血管生成药物或者是奥希替尼等EGFR靶向药,进行免疫联合治疗。) c  P$ w4 g) P; L+ B
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真实案例里良好的疗效,让笔者特别能够理解患友们的心境,而且随着EGFR突变靶向治疗在中国迈过第十五个年头,肯定还有很多坚持长期抗战的患友,面临或即将面临TKI类靶向药耐药,甚至可能是奥希替尼都耐药的“无药可用”困境。# m  D) [3 y# r, S' k

& [9 n3 W7 g- F& S, t# M& w- q其实把免疫联合治疗,用在EGFR突变患者的身上,也是最近几年医学界尝试克服靶向药耐药,“突破免疫治疗禁区”的重要思路,这一次笔者想借着两项个人比较欣赏的研究,再对这个问题做一些剖析,为患友们提供可能的治疗思路。4 u; K2 i' B$ ]% I  j
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01 奥希替尼的耐药,怎一个乱字了得
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用学术一点的说法,奥希替尼等第三代EGFR-TKI靶向药的耐药,可以被称为“碎片化”;用通俗一点的说法,这些三代药的耐药,机制上是非常混乱和零散的,不像第一代、第二代EGFR-TKI们那样,50-60%的耐药是因为继发T790M突变。
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; t9 Q  C; E& \/ j0 ~下面这张图就很直观地体现了这种混乱,几乎没有哪一种耐药机制,能单独在奥希替尼一线或二线治疗后的耐药中占据主导地位,更别说还有30-50%的耐药,是处于灰色地带的“目前耐药机制未知”的情况了[1],这就让后线治疗的方案选择成了棘手的难题。
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" z8 |8 y4 f9 }图1 目前已知的奥希替尼一线治疗/二线治疗耐药机制7 v* F' Q: Q/ V/ x' m- `
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国外的权威指南会建议患者“根据二代测序(NGS)的结果,个体化选择治疗方案”,但这一条放到国内的肺癌诊疗环境就很难实现了,先不说NGS目前价格还比较高,不少患友们不见得能承受,就算是真能找到明确的耐药原因,也不一定就有现成的方案可用。& u% ]3 `5 m1 q: `2 [) W
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像EGFR突变依赖性的20号外显子插入突变耐药(exon20ins),非EGFR依赖性的MET扩增这两种耐药机制,都是国外已经有药物获批适应证,但国内药物还没上市的,更多的耐药位点则是国内外都还没有药。做了NGS也没用,肯定会很难受。
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6 X5 c* L; I+ e$ Y' }) E% J7 P跟这些“远在天边”的潜在疗法比起来,免疫联合治疗就近在眼前了,不过它们到底有多大用处呢?那就得说说EGFR突变肺癌里,免疫治疗的起起伏伏,以及潜在的作用机制了。
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# d4 M; Z% ^7 ?0 X4 w02 免疫治疗仍然可用,但入局不能太早
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其实在PD-1/L1抑制剂出山后不久,医生们就在琢磨它们对EGFR突变患者的价值了,但对患者肿瘤样本进行的一些分析显示,EGFR突变患者的PD-L1表达水平整体不高,用上PD-1/L1抑制剂可能也是费力不讨好。帕博利珠单抗(K药)、纳武利尤单抗(O药)单药或者联合EGFR-TKI一线治疗,都有不少没能成功的临床早期研究,这里就不一一罗列了。/ G% y+ A3 t- t" D
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真正让大家对免疫联合治疗重拾一些信心的,是阿替利珠单抗(T药)一线治疗的IMpower150研究,这项研究的主方案是ABCP“四药联合”,也就是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂双药化疗一起用,虽然看起来有些兴师动众,但也是取得成功的一种一线方案。+ k) @  K/ ]% A2 f
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而与其它PD-1/L1抑制剂的临床研究不一样,IMpower150研究的入组标准里,特别写明可以纳入接受过至少一种TKI类靶向药治疗,但出现病情进展,而且没有接受过化疗的EGFR突变患者(也可以是不耐受TKI治疗),这样的患者总共有124例(13例没有接受过TKI治疗),占到研究总人数的11%,所以就被单独拿出来分析了。
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+ a3 m; t& m6 N, p/ [1 K& AABCP方案对这一部分EGFR突变患者,确实起到了非常好的效果:与使用T药+双药化疗(ACP),或者是贝伐珠单抗+双药化疗(BCP)方案的患者相比,ABCP方案能够同时延长患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),两项指标分别是10.2个月和26.1个月,而ACP/BCP组两项指标分别是7个月和20-21个月[2-3]。而且已经对TKI类靶向药耐药,或是有Del19/L858R敏感突变的患者,治疗效果还相对更好一些。  Q2 Z( K: h$ p

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% R. {5 h+ [: U& Z! [8 h+ l3 T  {图2 ABCP/ACP/BCP方案用于EGFR突变且耐药患者的生存分析. ?* {# H0 \* P

# J+ B9 F0 S0 a7 b; B9 l- s5 d虽然笔者一般不建议横向对比不同临床研究的数据,但是看到这部分患者的PFS和OS,下意识就会想到奥希替尼用于T790M突变耐药患者的AURA 3研究,两项疗效指标几乎是一致的,不过IMpower150研究分析的绝大多数患者,之前没有用过奥希替尼。如果对奥希替尼耐药的患者,免疫联合治疗还能有这么好的效果,那价值就格外重大了。1 Z8 A* P1 C1 @0 ^9 [

8 a+ a# W& W7 Q为什么免疫联合治疗一线用收效不好,放到后面用效果更好呢?鹰版和Vv版主的文章都讨论过这个问题,肿瘤免疫微环境在奥希替尼等靶向药治疗后的变化,很可能促成了免疫治疗的可用。已经有研究证明,EGFR突变的一部分肺癌细胞,就是通过上调PD-L1的表达来实现耐药的,正好就撞到免疫治疗的枪口上了[4],后线使用的化疗、放疗在杀伤癌细胞的同时,也能进一步提高PD-L1的表达水平,而抗血管生成药物也可能是改造微环境的关键[5]。4 l$ {. d5 T" n, d* m% `

& |! @7 ~0 b) c4 V0 U接下来笔者说说两项成果比较不错,而且都是在国内开展的免疫联合治疗临床研究,也为大家提供一些可行的方案选择。+ c6 f* ~: O$ c  z
: {6 E! h1 `2 s* w2 ~2 b  C' n2 Q
03 免疫+化疗±抗血管,方案如何选?

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6 t8 n& w% Q  j# d: d0 r+ D% B首先是香港大学团队在去年ESMO Asia大会上报告的研究,使用了前面提到的ABCP联合方案,一直治疗到患者出现病情进展为止,而且入组的40例EGFR-TKI类靶向药耐药患者中,22例是奥希替尼治疗后病情进展的,这就相当有参考价值。患者在开始治疗前也没有接受其它检测,研究有点想要靠ABCP方案实现耐药后“通吃”的意思。
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ABCP方案在研究中的客观缓解率(ORR)达到62.5%,中位PFS是9.4个月,相比单纯化疗都要好一些,而且因为免疫治疗有“长拖尾效应”,患者达到的缓解很可能是长期、持久的,这对控制病情、长期生存非常重要。虽然用了四种药物,但联合治疗的副作用也不明显,只有15名患者报告了≥3级的不良事件,其中1名患者因此停药[6]。, l4 P: L! {% H; g+ F4 U3 k2 s

* c* K3 X: |/ D, l4 h第二项研究则来自上海市肺科医院,使用的是国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗,再加上卡铂和培美曲塞治疗6个周期,如果患者达到缓解,就继续用特瑞普利单抗+培美曲塞维持,一直到出现进展或不可耐受毒性为止。这项研究里只有1名患者用过奥希替尼,而50%的ORR、7个月的中位PFS也比ABCP方案要稍差一些,但研究还做了标志物方面的分析,提示PD-L1表达阳性(≥1%)或者合并有TP53共突变的患者,治疗效果可能会更好[7]。* O( J+ f* F- e# U

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- O" f2 z' v) u. w图3 患者接受联合治疗后肿瘤大小的变化情况. X* ~, M2 U! D5 x$ j: T' }

8 Y; |# q( `" ^. ]  G/ y0 T当然了,也不是每一种免疫联合治疗都能有这么好的效果,像K药+安罗替尼、O药+伊匹木单抗(Ipilimumab)的方案,效果就明显比不上这两项研究。所以理想的免疫联合治疗,可能就是PD-1/L1抑制剂、靶向VEGF的抗血管生成药物,再加上化疗的三重奏。但要使用这样的方案,也需要患者身体条件比较好,来耐受治疗可能的副作用。
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+ V; s4 d+ ?9 S8 y至于要不要在开始免疫联合治疗前,检测PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)等与免疫治疗疗效有关的标记物,目前的证据还比较矛盾。以笔者个人的观点来看,如果是TKI类靶向药耐药,尤其是奥希替尼耐药,那可能就到了需要放手一搏的阶段,检不检测都无所谓了,将来如果有专门的前瞻性研究提供证据,病友们可以再依据相应的信息去检测。。2 m4 L/ d3 k9 y! Y5 N& T7 }- e

+ s! N2 [9 C, Q$ o& D  x) n6 x& |据笔者了解,ABCP方案和特瑞普利单抗+双药化疗的方案,现在分别在韩国和中国进入了专门治疗EGFR突变耐药患者的III期研究(ABCP方案研究还纳入ALK突变耐药患者)阶段,预计到2022年中会有初步疗效结果。如果研究分别取得成功,能够证实前面早期研究的出色疗效,患友们用起来心里就有底啦。, G, F  K, k5 T

& x0 Y; |" T; E注:本文仅解读最新临床研究数据,并非对治疗方案进行的权威推荐,请遵医嘱用药!
3 I/ J" p* T( H; E( q! S* j  x; H2 K7 `4 \

5 V  Q1 g+ G6 l& g! o参考文献:
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1. Leonetti A, Sharma S, Minari R, Perego P, Giovannetti E, Tiseo M. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer. 2019;121(9):725-737.
2. Reck M, Mok TSK, Nishio M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019;7(5):387-401.
3. Reck M, Mok T, Socinski M A, et al. 1293P IMpower150: Updated efficacy analysis in patients with EGFR mutations. Ann Oncol. 2020;31(S4):S837-S838.
4. Peng S, Wang R, Zhang X, et al. EGFR-TKI resistance promotes immune escape in lung cancer via increased PD-L1 expression. Mol Cancer. 2019;18(1):165.
5. Jin R, Zhao J, Xia L, et al. Application of immune checkpoint inhibitors in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: from bed to bench. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920930333.
6. Lam T C, Tsang K, Choi H, et al. 380MO A phase II trial of atezolizumab, bevacizumab, pemetrexed and carboplatin combination for metastatic EGFR-mutated NSCLC after TKI failure. Ann Oncol. 2020;31(S6):S1389.
7. Ren S, Zhang J, Zhao Y, et al. A multi-center phase II study of toripalimab with chemotherapy in patients with EGFR mutant advanced NSCLC patients resistant to EGFR TKIs: Efficacy and biomarker analysis. J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl): e21618.

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11条精彩回复,最后回复于 2023-9-10 10:39

沂河风  大学二年级 发表于 2021-7-6 12:40:50 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 山东烟台
非常期待的结果。希望医学科研工作者继续这方面的探索!

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wearevictor  初中一年级 发表于 2021-7-7 01:02:14 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
最后的临床试验怎么样可以入组

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陪我到老  小学四年级 发表于 2021-7-23 18:56:10 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 湖北武汉

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taishan  小学三年级 发表于 2021-8-7 07:58:02 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 河北石家庄
真希望Alk的也能用免疫。

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jxcddxl  高中一年级 发表于 2022-2-7 10:17:36 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
目前正处于这个阶段,可以一试

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是佳~佳啊  小学六年级 发表于 2022-7-22 21:47:16 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
期待好结果

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[LV.3]与爱熟人
Yuanhua1  硕士一年级 发表于 2022-7-23 02:12:44 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 北美地区
有突变基因到底适不适合用免疫?这个答案现在还是一片混乱,最近 美国知名的MD Anderson 癌症中心EGFR方面的专家医生是站出来说:免疫治疗对于绝大多数EGFR突变肺癌病人,是一场灾难⋯唉!

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六六93  高中三年级 发表于 2022-7-23 23:27:39 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 上海
Yuanhua1 发表于 2022-07-23 02:12
$ @2 a5 n1 t$ u- e# K/ C1 B' n有突变基因到底适不适合用免疫?这个答案现在还是一片混乱,最近 美国知名的MD Anderson 癌症中心EGFR方面的专家医生是站出来说:免疫治疗对于绝大多数EGFR突变肺癌病人,是一场灾难⋯唉!

, W" m* P: `1 W, I  E9 q# V2 v我们是21突变,一代靶向耐药后,其他靶向药全部无效,只能化疗,化疗耐药后不可避免地思考是否用免疫,问诊了好几个国内的专家,只有周彩存教授明确说不要用免疫,不会有用的,而是应该用白紫+贝伐继续化疗,实在要用也只能试一试化疗+T药。其他所有医生看我们现在这种无药可用的境地,都是建议可以用免疫,安罗加免疫或化疗加免疫,毕竟他们也不会帮病人考虑有效概率问题。目前我们是白紫+贝伐第一次,如果效果不好,还是想联合免疫试试,不过T药承担不起,要加也只能K药

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日子  高中三年级 发表于 2022-8-6 17:49:22 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 黑龙江牡丹江
六六93 发表于 2022-07-23 23:27
+ `# R& h- i1 T! `1 p我们是21突变,一代靶向耐药后,其他靶向药全部无效,只能化疗,化疗耐药后不可避免地思考是否用免疫,问诊了好几个国内的专家,只有周彩存教授明确说不要用免疫,不会有用的,而是应该用白紫+贝伐继续化疗,实在要用也只能试一试化疗+T药。其他所有医生看我们现在这种无药可用的境地,都是建议可以用免疫,安罗加免疫或化疗加免疫,毕竟他们也不会帮病人考虑有效概率问题。目前我们是白紫+贝伐第一次,如果效果不好,还是想联合免疫试试,不过T药承担不起,要加也只能K药

4 n7 {4 y: C5 |, E6 I6 j您好 教授为什么建议化疗一定要连t 药呢 谢谢

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