TROP-2 ADC新秀崛起,带来三阴性乳腺癌治疗新希望

作者：淼淼

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重危害着女性的身心健康。而三阴性乳腺癌（TNBC）能占到所有乳腺癌类型的10%~20%，其通常是指对肿瘤进行检测确定雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）表达均为阴性的乳腺癌，其病理类型以浸润性导管癌为主。

医学技术发展到今天，可以说大部分乳腺癌都可以被治愈，但唯独TNBC患者的治疗和生存情况依旧堪忧。其原因就在于，与其他类型的乳腺癌相比，TNBC具有恶性程度高、预后较差的特点，复发率高且易发生远处转移，尤其是向肝、肺和脑转移。

除此之外，针对于TNBC治疗手段的局限性也是令人头疼的一大问题。TNBC患者除了外科手术治疗外，通常只能依靠化疗进行全身系统治疗。虽然免疫疗法尤其是免疫联合其他疗法已在TNBC中取得突破，但以往的免疫疗法仅适用于PD-L1阳性的晚期/转移性三阴性乳腺癌（a/mTNBC）患者，且如何筛选出能从免疫治疗中获益更多的患者也是目前面临的挑战之一。又由于ER和PR表达阳性和HER-2表达阳性是内分泌治疗和HER-2靶向治疗的参考指标，因此三阴性乳腺癌患者也无法进行内分泌和HER-2靶向治疗。

% X0 Z& a7 n9 F3 U: G% O6 [

不过好在，近年来抗体偶联药物（ADC）在TNBC领域崭露头角，而TROP-2作为新晋“网红”靶点，更是被看做攻克TBNC的希望。[TROP-2中文翻译为人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2，它的独特之处在于在正常组织中表达较少，但在所有乳腺癌亚型中均有表达，且与不良预后相关。]

在2022年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）上，Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究中第一三共和阿斯利康联合新型TROP-2 ADC药物Dato-DXd联合抗PD-L1抗体度伐利尤单抗成绩亮眼，无视PD-L1表达，一线治疗a/mTNBC客观缓解率（ORR）高达74%！

Dato-DXd其有效载荷（负责杀死癌细胞的物质）为强效的拓扑异构酶I（TOPO-I）抑制剂。既往研究显示， 在经过多重治疗的a/mTNBC患者中，Dato-DXd可带来34%的客观缓解率（ORR），在未经过基于TOPO-I的ADC治疗患者中可带来52%的ORR。BEGONIA（NCT03742102）作为一项正在进行的2部分、开放标签研究，旨在评价度伐利尤单抗（一种抗PD-L1抗体，下文简称D）联合其他疗法（包括ADC）用于a/mTNBC一线治疗的疗效和安全性。

这项研究纳入了距上一次接受紫杉烷治疗至少12个月，Ⅳ期未接受治疗，也未经免疫检查点抑制剂或基于TOPO I的ADC治疗且年龄大于18岁的不可切除a/mTNBC患者。研究的主要终点为安全性、耐受性；次要终点为ORR、PFS（无进展生存期）、DoR（患者首次达到完全缓解或部分缓解到疾病进展的时间）和OS（总生存期）。

2 ]" m6 X# t) Z  b3 @1 m# x

在研究的第一部分，患者被随机分到5个开放队列：

• 紫杉醇（P）+度伐利尤单抗（D）（n=20）；
• Dato-DXd＋D（n=30）；
• Capivasertib（AKT抑制剂，AZD5363）＋P＋D（n=30）；
• Oleclumab（CD73单抗，MEDI9447）＋P＋D （n=30）；
• T-DXd（曲妥珠单抗重组冻干粉，Enhertu）＋D（n=30）。
  
  0 w' g8 I  m; Q( |

ESMO BC会议期间分享的为研究第一部分中Dato-DXd＋D队列的初步结果。该队列患者接受Dato-DXd （6 mg/kg）+ D（1120 mg）静脉给药，每3周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。此次分析的数据截止日期为2021年11月，仍有83%患者接受治疗。

) t# Q6 ~8 U  c+ b# T0 k% K5 D- R

实验组分析29例患者均接受了Dato-DXd+D治疗。中位年龄为51岁。患者既往未接受过治疗（31%）；接受过早期疾病治疗的患者：接受过放疗（59%）、细胞毒性化疗（66%）、紫杉烷（48%）、蒽环类药物（55%）、铂类化合物（17%）、激素治疗（21%）或靶向治疗（7%）；患者有内脏转移（69%）；淋巴结转移（76%）。

在PD-L1表达方面：72.4%为低表达、17.2%为高表达、10.3%数据缺失。

) B: q1 a, S- ?1 a% m0 g

在中位随访3.9（2-6）个月时，Dato-DXd＋D治疗在27名可评估反应的患者中获得了74%的确证客观缓解率（ORR）。

此外，就安全性而言，研究表示未观察到剂量限制性毒性。4例（14%）患者因口腔炎接受1次Dato-DXd剂量降低，4例（14%）发生1次Dato-DXd给药延迟，4例（14%）发生1次度伐利尤单抗给药延迟。没有患者因腹泻调整剂量。

' p% o% S) J$ Q" o4 Z( K1 B

BEGONIA试验的初步结果表明，TROP2-ADC  Dato-DXd联合度伐利尤单抗在未筛选生物标志物人群中，一线治疗a/mTNBC表现出强大的治疗效果，不良事件可管控，值得进一步研究（其他入组和转化数据分析正在进行中）。

与此同时，国际多中心的、Ⅲ期TROPION-Breast01研究（NCT05104866）拟在全球招募700名晚期HR+/HER2-患者，其中中国将入组106例患者。该研究旨在评价Dato-DXd相较于医师选择的疗法在2至3线HR+/HER2-转移性乳腺癌中的疗效，试验的双重主要终点为BICR评估的PFS和OS；目前该研究已经在国内启动，同时计划开展TNBC Ⅲ期研究。
) j! V9 o: R3 P

我们可以期待一下之后的临床研究结果和临床价值被进一步发展和挖掘，为更多TNBC患者提供新的治疗选择，延长患者的生存期、提高患者的生活质量。

( a! j1 g+ d, G% r# T% ~