本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 . ^3 L7 t) j$ _
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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明( H: D% l5 I8 N: x8 l4 C! {
1简介+ o4 Q, g: X6 n! `/ \
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
2 r8 @3 Q1 p( ]* M1.1分子结构式* y4 X' @: J! k6 S
1 v: e6 R1 h4 x* |
1.2分子量488.0+ z& h- L$ F* J* j. @9 C* V
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
, e; h2 M$ C( ~1.4临床药形态 游离碱) s; T, {. I4 d
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）. k5 d" c: K6 q& p
2剂量和给药方法
( s2 p) N& p/ L" Q   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。* R4 P1 R% J% E! g7 G/ ^
3 药代动力学2 t0 x1 g- f8 x5 X
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。: x: I' Y0 u' k
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4 非小细胞肺癌相关临床试验4 b1 _- \" \+ @% p
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）9 |' Y& Y- b9 n/ l, b6 O
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
$ h) Q, T3 c4 X1 |' n+ L（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
' \/ r5 @7 q9 Y) T; [+ yhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3. C1 h9 t) X" q) }
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）5 b j8 T* Y" A" A
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
& F, N7 P7 a$ F$ }* s( c9 r' c1 q（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
0 H- B% }5 s1 c: l% ]( Mhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=149 X2 F/ c- v. p+ f0 i$ K0 o! }
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors4 N, o2 ]: J! N$ I, k
（1期临床，已结束）
* O$ Z) _; d% ~ p) J Ahttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
$ _/ s/ s3 A/ w3 n" ]7 i* r（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
8 T7 z/ Y; |7 K6 N2 u+ p' A( _0 S3 m8 Thttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 4 z/ J, J2 B; L
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
6 }2 p, v- e1 b* j- nhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31! I! ^- W% ]3 b# E5 {! \1 w: ]
5 副作用和处理$ {0 T+ E8 t& c, T! v6 ?2 k
5.1 副作用
9 T& V: n! Z% m' C# N. g4 ^   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。2 Z+ Z- v0 @; e+ ? {* u
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9 [8 f: Q( j3 s4 s; z/ l' b5.2副作用处理
8 O5 ^2 b/ M- W* E5 Z4 Q（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
# c$ z6 m/ C4 m- G2 w* N' `注：易蒙停的使用0 y0 N( B/ A' S+ k
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。: A# _7 h: @% u# C2 C5 ^( ?8 Q
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
. ]: X- T0 H9 r4 o& I/ z/ {避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。8 u$ m) h7 {: a$ N: r2 H* Z
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
0 l# c- U/ E E' J8 C7 C, T其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
7 J9 ]4 g+ ^" `. `2 D0 Z& c（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
1 ^5 R5 O- W& o轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。) J4 K7 z8 y, U( M) R
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
+ ^2 K, F* C0 P4 J: ]（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。5 m6 M: }& n% w3 g" N2 W* T
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。4 z6 `( D4 {. F; D2 H, ?3 g; y9 g
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
1 L" c4 U* @8 r1 _6 @0 r, d( ]. p上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
# K- C( f4 r, S! p- B（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
& n1 }* ~% @' e; @: n6 j（7）便秘：火龙果、杜密克等。
6 {8 N7 H5 q6 S2 Z8 X（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。; G$ } }7 N% g7 `, l
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。2 x- b; }% {" ~" z
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
( ?4 z0 w. G3 I. M7 y( {. M& {（11）鼻衄：安络血、云南白药等。4 w: A& @% R8 \
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
) h6 F Z/ C% n2 ~（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
: m4 T# U0 B' p9 N, M（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。1 a) F' c' \! }+ g4 \7 V* y q* N
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
9 l9 H2 S3 Y' b4 P5 }6药物相互作用) e0 i n: g: H7 ?9 L# W
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
; O, P5 V$ w% i强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
) L# S8 ?1 w/ h- y% G- |7 `, v' }阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
6 B$ `- \9 R! Q: ~# b: U. z强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：( Z) P& u9 @. ]) g3 J8 c* Y# N% C! n
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。 M& O7 t2 T7 ^: ?* q' Y7 W! r
7 临床有效率
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