本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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9 k+ H9 E. Z1 L9 h达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
% n9 U1 {) i- I. p( o1 W1简介/ k* ]8 x3 M( v* ^
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。+ I0 ~; d3 y; i3 `% J
1.1分子结构式" ^* X2 j, [' B7 |! P
P# z4 e& z0 Y: |1.2分子量488.0
5 A" J. G) A% |+ W1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O9 O+ u7 d ^' X9 v; k
1.4临床药形态 游离碱% c9 i5 }1 g& w% g3 N9 F
1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
# _8 j9 M9 y. X# b0 s& i2剂量和给药方法
; u3 C" @$ `% J# Q! g   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。& H5 z* ]/ }) d l/ ] g; B1 P. H
3 药代动力学
" r3 `5 o) j4 k! s  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。1 t2 u6 J* V$ X# S2 G. D
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
& _# x! ]' i2 V5 R! m! d(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)& A- G5 e) }( p3 V& b. Y* f
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
Q, B0 N+ J1 @/ j' _- i6 U7 z; K. }(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
" i* M5 y F$ @" e- N* y" @$ f: V; Khttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3) n+ ? Z5 i) S5 i0 z1 V G5 S
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
1 `* K/ c0 X" h7 W! z Ihttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=60 f) a' x" o' K. |6 j
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
" ]& H' W$ l3 V0 ~! ghttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
3 f2 _" ~3 d _& g(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
& Q: s" r1 Z ]0 K6 }(1期临床,已结束)
& _& i- d0 y0 {6 dhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
3 @& P/ d4 u' ^4 Q1 |(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)
5 |6 o0 @3 } D% O% Q8 Nhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
# x) @5 H; ~( W% @3 X# h(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
6 E+ J4 ]7 V: D: w: Khttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=318 N& X, k8 ]# x, `
5 副作用和处理# U5 M" N/ S0 o/ x3 v4 k
5.1 副作用
/ t' m$ P: A5 n   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。* ~) |0 y3 [2 h4 [4 q
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% ^' m4 _. ?0 E3 D) J5.2副作用处理
" `8 o" \6 F. ?(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
6 v: l& r, z2 W+ n注:易蒙停的使用
& y% ~: l1 @4 y4 x" b- i易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。0 k+ W# }4 n- Y5 g K/ y9 F$ t
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。4 g/ ?6 d0 W$ v
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。) K5 L+ G4 F9 K9 F
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
3 t! E# L. A! V5 t$ E$ H6 I其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。) Y/ C2 f4 ~4 d! `! _! ?" U
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。9 N0 S9 }0 C5 B, u% m
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。. @! @& S b/ F" ]
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
& O$ q+ d; C1 {' P" ~(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。2 l' c4 U: }6 }4 V' Q% g7 e
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。" x3 ?" C! g. w: i% o' ]
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
# H( Z# D8 x3 s4 w+ w上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
2 W" j$ ]4 Q! F7 P( v+ c q(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
! g, _/ Z I0 K3 V(7)便秘:火龙果、杜密克等。+ e! @" f7 R( b
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
+ U' e% v* p# m. _% I$ _(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
: K5 F& h z+ ~(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
; K4 x" Y1 k) ?8 k* h; c(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
- Z/ f: u" g, a2 B2 C) n(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
4 l3 ]9 K9 V" j! h( z' o" n7 r(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。( f/ y8 V7 v" R3 {" E1 \" K
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
) }/ Z) ^2 ` W* g8 x0 W( c9 G! |. P(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
# u* |; d; E7 B5 Y, l+ d% S9 _6药物相互作用
7 J& ?3 c- b* P   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。8 p7 \* W. a) D$ S' ~1 n
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):% c( Y4 @: m0 Y; s; a* t4 x
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。& F% G. e. i% _) z8 G3 ] u1 \# k
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):7 g1 @2 \' b4 [; M
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。 x5 s% \" M. |, Z) e
7 临床有效率$ f9 l0 c. `7 X, l
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