本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 + Q( t2 s2 _' q
; |4 d# Z7 V9 C+ | D达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明! E0 q: W- `* w, t
1简介5 [0 m7 l8 Z ]" q; }$ }
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。- L3 \. C; b8 J3 U( T' x& w
1.1分子结构式
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/ K. T1 r! j! B; `3 u3 N/ y1.2分子量488.0
( p0 O/ E t1 ^' U/ A& i$ \1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O7 w, i% P$ A6 m/ ?( o
1.4临床药形态 游离碱
( Q" U2 [1 [& V( }( y1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)) ]( M6 b! Q2 E# C: n9 n) S
2剂量和给药方法- D, g8 e5 c0 E+ j1 ~% |
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
' C- _) Q* X5 c7 i% o( r3 药代动力学
' L" H8 H/ h. t( D) w) J) v t  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。7 `# g! S$ g$ N* H2 k
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
# L; I3 F/ g: R(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
/ O. N. i! H/ G% R. hhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
" v- }/ } h3 c: V(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
/ P" _6 J( X& thttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3* L( M$ W t) T
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
4 {4 G: N, o& x# [6 ?9 }7 ahttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
0 n& b: t k& p9 Y1 K1 m8 |8 g3 |(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)2 ~$ {- | F* x2 @( M" t4 ?
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14* u1 y1 Z) {! S- h. z- ?3 [2 l. O
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors% o; d2 ?4 H1 X+ u' P% ^
(1期临床,已结束)
2 T+ [# a5 [/ m- E3 {http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16, Z; j9 f. [' C) Z; i# [" C
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)4 B+ ]; W3 S# X; W0 v3 x7 A
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
' j0 p( k1 x4 j: l/ E! m h(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
4 _$ t" O& _/ rhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
: |; r, m1 P- ~& ?: q' @! ^6 P. A5 副作用和处理8 L5 c" L, h2 L* z* b8 {) W$ J
5.1 副作用& t3 \9 p' Y) q' q3 T# q2 I
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。) p) K4 N9 ^$ k+ M, ?4 ^
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- c3 a) f) O1 C- U. K' A5.2副作用处理
* u% p& T8 n* ~9 f& f: o(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。+ \7 W0 l. ^" ^7 y4 {: O
注:易蒙停的使用4 X, I- X2 `3 j+ n0 Z* ?4 ?
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。3 @/ `$ ~1 w J$ t( {
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
% W6 u. [/ o3 w# J, f$ U* d+ y避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
% |/ U6 _* Y# d# i注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。# J( r4 w1 [( ?1 |. P7 w1 @
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
; I! R0 G7 R9 f1 ~, ~$ a# ~2 y9 C7 V(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。6 {; d8 ?+ D( [" i' E8 L$ j4 K
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
0 w( ] E6 ?- Q _5 T8 T: o) ^(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
, p3 [. q- d+ u1 _3 A9 t6 \1 Q(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
3 ]7 v/ J6 h, i7 E9 b. G* T( E保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
' \0 l8 Z |2 v7 ~ ?(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
! x( P( t. a& r2 V4 t上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
* U% ~8 b7 A9 q: E3 G* L7 ^+ L(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。9 ~; F" U9 b* ]
(7)便秘:火龙果、杜密克等。; @0 N* u, ^3 V% Z; O$ A
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。) T; n G. `% b% X% M
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。- q1 O. n8 b. i7 I5 c
(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。5 o: X0 W( N r9 S/ [+ n8 j0 f; T G
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
# i5 h2 Q( ~0 W8 w( t9 D(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。, D1 y( F; N/ ^3 {; P" u
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。5 x+ x6 L! O5 x; O, T' Z
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。8 r% C6 K7 J( s4 M1 x( n
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。7 r7 w5 J, \9 ?' r0 K* _
6药物相互作用: D6 _. S# @8 y
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。( ?: C2 L& d+ W! Z" ~2 c) X
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):2 R* M! [, J7 J
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
& W7 N! o* k& A! y强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):2 ?( I1 x: J8 t5 l
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。. q0 x; N. d1 t& V5 U- Y% P
7 临床有效率& f8 D4 n; d6 Y. N7 a6 p. A
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