ALK抑制剂比较- Z3 D0 ]; D* M1 m
1、基本信息
0 f* g* f; H. o! v+ @ y) \药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市4 b4 W; f3 M- h9 M
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市7 j$ d" o% I1 p9 l- q
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床2 I0 a$ d8 [( ^1 G
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市" s1 Q; ?; _. M
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
! N* }; D+ m9 v$ }( pPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床6 l4 L" u. Y D
2、有效率比较; B$ _* Q' {; ?! X3 p
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
D9 I% Y3 B6 }- w( G- P. xCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）% p8 u0 j q& m4 {) }5 s
61%（N= 190） 9.8月& M& Y, K, G' U& `" M9 {5 s
11.2月 无. h `/ ~0 }9 w H# x% Z
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强" V2 N" p0 o9 Q" Q7 D4 U
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
2 e2 F0 M+ C M9 w& K; bAlectinib/CH5424802 ALK阳性/ o7 V) c; A5 Y3 Q8 t. A2 G
Crizotinib耐药
( X4 {( e. E2 X6 x. M! hCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
$ L( T( ?8 |' @9 |" P6 ^0 V54.5%（N= 47）
0 i4 ~7 ?" Y! M0 l7 I59.5%（N= 37） 12月
4 X7 @7 G6 E( O& E+ R/ W5 \* M, x>4月
0 w- O0 H& G. h4 u/ {5 R5月 强 j' s% T/ M8 o4 b/ S! p
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
( O( p2 p: v$ P. s* Q注：
/ g$ f1 V1 ~) E8 \一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
9 ^# e" A# N( g
' L' J& P( t& F- p
1 L. \( g3 \) p1 v% j/ ?" P) t) n& ~0 X5 S
1 Z: C; k) ~6 |4 e6 A+ ~7 X! w
- O" k! Y2 ]" L e9 `/ {
; a: y o: L% J& A9 [) D# a8 |
( v& [9 \5 d! T" n: Y* v3、副作用比较( u/ e* d2 R& s. I( `6 m
（1）Crizotinib/克唑替尼, |. w$ E+ C8 W) O- Z
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。 q9 f% P: e8 z( B7 }" R; C/ I
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。$ C! K; w) P1 R2 d. e! S
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。. ]" ^2 d) P3 y' |5 F `4 \
（2）AP26113# o' L- ^' R0 R& m: W' X. l. q
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。1 o" f' {* {# x% g7 W' \
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。; c3 L$ h$ q+ n4 T' e. ^8 c
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。- @" z1 B7 y3 E0 f& ?8 D
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
8 P# { k% M* Y# t2 } 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。8 R0 b7 f$ k! d6 Z/ {5 E
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。, F' w7 Y! @* M# Q
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。. h6 o8 e \+ k2 c
（4）Alectinib/CH5424802
/ g: ?5 x2 w& r6 a* ^5 n 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
* C+ g) [) S, r4 ]; h（5）PF-06463922
8 \$ v' l _3 s' }: P) B( z 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。7 A3 t/ a- _* [
4、ALK耐药情况 L, v: t8 E' O0 m& c% c4 ]
; C3 x3 w' G- m! ^; E% I r6 A* d1 o b
& N7 Y4 f& W9 s8 _: j
e2 i9 ]7 o% [2 H! z$ o5 W0 a
5 R% b+ A. \2 \7 C! G! b
6 n4 x9 w/ x6 o3 \: B/ v, p- H
2 H5 D5 ]3 B# T" f& e# j. G
5、靶点比较, W. J2 C1 [. [* _" p
" s% \- j2 B1 ?! q1 p, X. y/ U$ DALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
) w5 ]& g; y! r4 O$ LL1196M（最常见） × √ √ √ √
" H% U; ~& i4 yG1269A（较常见） × √ √ √ √
0 t1 B) \ Y9 QS1206Y × √ √ √ √
& ?/ A/ \5 D/ T t+ JG1202R × √ × × √: Z; c4 g! u6 n) d" p4 l7 `
1151Tins × × × √ √- l5 w: i& g3 ]" o5 y- F
L1152R × √ × √ √2 c$ k, J" R$ M
C1156Y × √ √ √ √" E3 \% U1 d' h- |+ M5 X
F1174L √ √ √ √ √
$ N) c7 s# i1 S- t1 s4 o9 mI1171T × √ √ × 缺数据) l9 {5 D2 m0 H# c$ W9 c
V1180L × √ √ × 缺数据
: D) s( w# R% H- R1 T4 ]ROS1耐药
, b) j4 c1 O% W5 I* F$ eG2032R × × × √ √: v0 q6 l, ]" L4 U N) F0 b/ [" ]
3 E$ M! j1 U9 t" F! I# u# \$ V: n
6、使用顺序（仅供参考）4 _1 D' b R% p
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
# B+ k, `( r }$ z. w% }: \& D 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
! m7 M) Z: G3 I ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
6 S. @) p3 p3 G9 y" ?6 F7、小结
& @' ^/ b2 Y) c4 S8 P% K* @! e( J" K 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
' W; V' F- @- t: B0 lCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - + z% A4 ?1 y, y
AP26113 **** **** ** **** 3 d6 K( h( i% Q# j) D `
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** * @. E/ L6 p* z# n
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
0 |, s, S2 n) ZPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证1 _, F2 W) T7 X! d5 Z$ b G S4 w
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显身卡
