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作者：seacat : ~7 x) d8 v$ @9 e& Q
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目前晚期激素受体阳性（HR+），HER2阴性（HER2-）乳腺癌的标准一线治疗是内分泌治疗+CDK4/6抑制剂。不过今年ASCO大会报道的三项研究引发人们对目前HR+HER2-乳腺癌标准一线治疗的再思考。
- Z1 k4 U$ F% u( W$ P0 l7 P这三项研究分别是III期的SONIA研究——CDK4/6抑制剂一线用还是二线用总生存期无差异。 ! r9 v7 _! u& L5 d: I- k6 j0 _
II期的PALMIRA研究——一线AI+CDK4/6抑制剂耐药后，换一个内分泌治疗药物而继续原来的CDK4/6抑制剂并无获益。
4 A# A& z3 A6 w* qIII期的PADA-1研究更新——一线AI+CDK4/6治疗期间血液出现ESR-1突变后切换成氟维司群+CDK4/6抑制剂无进展生存期更长。 ~% K# x* ~1 a0 }
基于这三项研究的结果，未来的一线内分泌治疗会否有所变化？ ( c8 V3 j& m+ J
: |* G4 o1 V3 rCDK4/6抑制剂应该一线还是二线用？
( N% Q6 K6 Q# ]/ P. m3 \( FSONIA是一项在荷兰进行的由研究者发起的随机III期研究。研究纳入 1,050 例初治女性HR+HER2-晚期乳腺癌患者，随机分配接受 (1) 非甾体芳香酶抑制剂 (NSAI) 加 CDK4/6抑制剂的一线治疗，随后在疾病进展时接受单药氟维司群治疗（一线CDK4/6抑制剂组），或 (2) 首先- 用 NSAI 进行单药治疗，然后在进展时用氟维司群加 CDK4/6抑制剂（二线CDK4/6抑制剂组）。 8 k# O# z) w( I. ]9 n/ i
在随机分配患者之前，根据患者接受的CDK4/6抑制剂（哌柏西利、利柏西利或阿贝西利）进行分层，这些CDK4/6抑制剂为医生选择的最适合患者的药物。研究的主要终点为PFS2，即自随机化开始至二线治疗疾病进展或死亡的时间。
2 }8 B" R, P: Z3 U* B8 q2 w7 C3 c图一 SONIA研究设计 , f/ h( v' V; F( \) M9 G# `8 B; M
研究结果显示，一线治疗阶段一线CDK4/6抑制剂组的PFS1毫无意外地显著优于二线CDK4/6抑制剂组（24.7个月 对16.1个月）。 8 v! \3 g: j" ^ M7 y
图二 SONIA研究PFS1曲线，深蓝色为一线CDK4/6抑制剂组，浅蓝色为二线CDK4/6抑制剂组
# b7 I3 l* v; s' j9 K经过中位37.3 个月随访，情况发生了变化，一线CDK4/6抑制剂组的中位PFS2为37.3个月，而二线CDK4/6抑制剂组的中位PFS2为26.8 个月，一线组数值上有优势，但这个差异没有统计学意义（HR 0.87，95% CI [0.74，1.03]；P =0 .10）。 " }8 I) q( \) E# X! X% W9 ]% X
而中位总生存期（OS）方面，一线CDK4/6抑制剂组达到 45.9 个月，二线 CDK4/6抑制剂组达到 53.7 个月，二线组反而数值上占优，但同样没有统计学意义（HR 0.98，95% CI [0.80，1.20]；P = .83 ）。
7 m" e# g; ~ ~9 u6 W8 G0 F7 W0 L图三 SONIA研究PFS2曲线，深蓝色为一线CDK4/6抑制剂组，浅蓝色为二线CDK4/6抑制剂组 ) c. K( X6 t3 G
/ P: D; I% o* W! E+ y2 o- b图四 SONIA研究OS曲线，深蓝色为一线CDK4/6抑制剂组，浅蓝色为二线CDK4/6抑制剂组 - o, }0 T3 C1 f* ?* H) n: g" ?; E9 h0 v
尽管两组之间的 PFS2 或 OS 没有显著差异，但不同策略的治疗时间和毒性特征描绘了不同的画面。一线CDK4/6抑制剂组患者接受CDK4/6抑制剂治疗中位持续时间为 24.6 个月，而二线CDK4/6抑制剂组患者为 8.1 个月——相差 16.5 个月。与较长的 CDK4/6抑制剂治疗持续时间一致，一线CDK4/6抑制剂组共记录了 2,782 起 ≥ 3 级不良事件，而二线CDK4/6抑制剂组记录了 1,620 起 ≥ 3 级不良事件，一线组的3/4 级毒性的发生率增加了 42%。此外一线组每位患者的药物支出增加了约 200,000 美元。
" p0 |& a* Q( m \4 ~这项研究有一些问题值得商榷，研究中90%的患者接受哌柏西利治疗，那么不同的CDK4/6抑制剂有差异吗？因为哌柏西利一线治疗本来就缺乏OS获益数据，而其他两种CDK4/6抑制剂却有OS获益数据。另外这项研究是比较早开展的，现在二线治疗已经有许多新药了，是否会影响OS的结果呢？ ) n$ s( ~: m& W/ o( V& b- J+ }
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; q! a! u% a( f) W, O0 }CDK4/6抑制剂耐药后延长治疗有无获益？
, B; u; {5 S3 u' _: ]CDK4/6抑制剂一线治疗不可避免地会耐药，耐药后继续使用CDK4/6抑制剂是否有获益？先前两项临床研究试图回答这个问题，但结果却相互矛盾。MAINTAIN 研究发现，在继续使用 CDK4/6 抑制的同时转换内分泌治疗可改善 PFS（2.76 个月对 5.26 个月），但类似设计的 PACE 研究却并未显示 PFS 获益。今年ASCO大会报道的PALMIRA 研究可作为对类似问题的第三次独立评估。
( [' n; g% m* [& t3 ePALMIRA 研究旨在探究既往接受内分泌治疗加哌柏西利后疾病进展的转移性乳腺癌女性，哌柏西利联合另一种内分泌疗法是否比单独使用内分泌疗法更有效。该研究纳入了之前使用哌柏西利加芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗耐药进展的女性，随机分为两组，一组继续服用哌柏西利，但在之前的治疗基础上改用新的内分泌疗法——来曲唑或氟维司群；另一组接受来曲唑或氟维司群的单药治疗。
/ X# J3 t% {4 C& J$ U& o) P W与之前对该人群的 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗耐药性的研究不同，参加 PALMIRA 的患者没有接受一线和二线治疗之间的治疗，也没有接受转移性疾病的化疗。 & }3 A" i, o Q- Q
图五 PALMIRA 研究设计 , |$ q. T9 [- d8 C' @
研究结果显示，继续服用哌柏西利组的中位 PFS 为 4.9 个月，而单药内分泌治疗组为 3.6 个月（HR 0.84，95% CI [0.66，1.07]；P =0 .149），差异无统计学意义。两组的中位OS分别为28.3个月和28.8个月，无差异。此外，在有可测量病灶的患者中，总体客观缓解率（ORR）没有组间差异（6.4%对2.3%）。
6 V# c' E3 q4 L% H# M( `$ {' Y图六PALMIRA 研究PFS曲线，红色为继续服用哌柏西利组，蓝色为单药内分泌治疗组 . p% m7 y1 n: Y6 x
+ R4 ]+ @% g- u& B& s图七PALMIRA 研究OS曲线，红色为继续服用哌柏西利组，蓝色为单药内分泌治疗组
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6 O- V5 ~9 e* B6 E2 X. q, k图八PALMIRA 研究两组肿瘤缓解情况，左边为继续服用哌柏西利组，右边为单药内分泌治疗组
3 t& o+ k' U- x* |: XPALMIRA 研究结果提示大部分患者在一线哌柏西利耐药后，更换内分泌治疗药物同时继续哌柏西利并无获益，但PALMIRA中继续哌柏西利组的 6 个月临床获益率显著优于单纯内分泌治疗组（41.9% 对 27.4%，P = 0.044），提示有少部分患者可能从继续哌柏西利治疗中获益，但哪些患者有获益目前尚不明确。
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8 A1 @* {! V% W! j7 `8 N提早切换内分泌治疗药物能否改善生存？
3 [; |! z. \7 _; _* X6 ]# g既然一线内分泌治疗+CDK4/6抑制剂治疗不可避免会耐药，那么能否针对耐药突变提早切换药物延缓耐药，改善生存呢？PADA-1研究就是要解答这一问题。PADA-1针对的ESR1突变，这是芳香化酶抑制剂的耐药突变。
L3 f- r# d, D3 p4 ?8 Y. f% d) }PADA-1 研究纳入1,017 例HR+HER2-的晚期乳腺癌患者，这些患者正在接受芳香化酶抑制剂加哌柏西利的一线治疗。该研究分三个步骤进行： ( q" o; X; @/ ?" y4 l
第 1 步：患者每 2 个月接受一次集中的ESR1突变筛查，研究中通过PCR（液滴数字聚合酶链反应）筛查血液中的ESR1突变，PCR一次能检测的基因较NGS（二代测序）少，但较便宜快速。研究中ESR1突变出现的中位时间为 18 个月。 / x" Q8 D: R& ?1 u
第 2 步：在没有临床疾病进展的情况下发现有ESR1突变的患者被随机分配到继续相同的治疗（标准治疗组）或改用氟维司群+哌柏西利（切换治疗组）治疗，氟维司群对ESR1突变疗效虽然下降，但不会完全耐药。 8 a: O# M; ]; D# w+ g* H- ~+ w/ s
第 3 步：随机分配到标准治疗组的患者可以在肿瘤进展后交叉接受氟维司群/哌柏西利治疗。
. I m2 }3 b/ u( [: D图九 PADA-1研究设计 2 K* Y/ K3 a% j d
在2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上已经报道过PADA-1的主要研究结果，切换治疗组的中位PFS翻了一番。
6 @1 u' h4 w; ]% ~- M, T: u今年ASCO大会报道了PADA-1研究的数据更新，经过中位28.2个月随访，切换治疗组的中位PFS为12.8个月，而标准治疗组为5.8个月，HR=0.54[95%CI 0.38;0.75]。切换治疗组的PFS获益依然显著。标准治疗组中交叉接受氟维司群/哌柏西利治疗的中位PFS为3.5个月。
; \/ t- p6 N" O# e2 v5 Y图十 PADA-1研究PFS更新，浅蓝色为切换治疗组，深蓝色为标准治疗组 6 V/ T3 o. k% t1 M
会上还报告了PADA-1研究的PFS2，即自随机化至二线治疗耐药进展或死亡的时间。切换治疗组的中位PFS2为29.4个月，而标准治疗组为14.0个月，HR=0.37 [95%CI 0.24;0.56]，切换治疗组的PFS2依然显著优于标准治疗组，暗示切换治疗组可能有OS获益。不过这个PFS2数据也是值得推敲的，切换组的二线治疗是什么呢？ " t7 R4 _$ ?& s; y$ w. U, m
图十一 PADA-1研究PFS2，浅蓝色为切换治疗组，深蓝色为标准治疗组 8 D8 K* W0 W$ f0 w. d
ASCO大会还报告了PADA-1研究的分子探索性研究结果，有两个结果比较重要，一个是随机化后2个月如果血液中不再检出ESR1突变的患者PFS显著延长，这很正常，耐药突变消除有利于延长PFS，其中切换治疗组2个月时ESR1清除率为68.2%，标准治疗组为32.1%。问题是标准治疗组那些ESR1清除的患者PFS如何？能和切换组一样长吗？
4 A, ~1 I' A6 c! `3 ]另一个研究结果是标准治疗组中那些耐药后交叉到氟维司群+哌柏西利治疗的患者，2个月后ESR1清除率只有27%，这明显低于切换治疗组的68.2%，提示等耐药后再换氟维司群的疗效可能没有提早切换好，不过注意交叉治疗组的样本量比较小，只有33例。
, S* \, l4 _ L! n, y3 c图十二 随机化2个月后 ESR1清除率，浅蓝色为切换治疗组，深蓝色为标准治疗组。PFS曲线为ESR1清除（浅绿色）患者和未清除（深绿色）患者 ( Z" E2 v u! C! K
! O4 H. w5 c" K! D4 F图十三 标准治疗组患者交叉接受治疗氟维司群+哌柏西利治疗2个月时ESR1清除率 7 J& O) R; X) Y
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一线内分泌治疗再思考，如何更加个体化？
" H/ ]- b5 r, m. W+ p今年ASCO大会这三项有关晚期HR+HER2-乳腺癌一线治疗的研究引起热烈的讨论，怎样的一线治疗才是最优的？能不能个体化治疗？依据这三个研究，个体化治疗体现在，部分患者可以延迟到二线使用CDK4/6抑制剂，部分患者可以提早切换内分泌治疗药物，小部分患者能从延长CDK4/6抑制剂治疗获益。 - O9 J! ?8 Q3 R/ d# {, X
对于哪些患者可以延迟到二线再用CDK4/6抑制剂，目前缺乏证据，根据历史数据部分单药AI治疗即可长期获益的患者，如ER强阳性，无内脏转移等，或许可以延迟CDK4/6抑制剂，此外新型的生物标志物，ctDNA，新型的PET影像评估也是有潜力的筛选工具。
; h: }* V6 {" U3 o1 @8 l! O对于提早切换内分泌治疗药物，是否所有患者都需要频繁检测ESR1突变？毕竟频繁检测费用不少。或许更适合那些不确定是否疾病进展的患者，以及骨转移或骨转移为主的患者，这类患者有时难以从影像判断疾病进展。 % r f. h# u* t) u
对于延长CDK4/6抑制剂治疗，小部分患者可能有获益，但是谁不明确，大部分患者无获益，需要内分泌治疗药物和CDK4/6抑制剂一起更换或许才有效。 8 n/ U6 i$ e' E5 x! ~# Q& v7 m+ q
基于新的研究数据，新确诊的晚期HR+HER2-乳腺癌的治疗路径可能如下：所有新确诊患者均需要进行肿瘤活检，以确定乳腺癌分型，是否HER2低表达，基因检测有助指导二线治疗，可能需要检测ESR1、PIK3CA、BRCA、TMB。对于一线治疗，大部分患者依然是内分泌治疗联合利柏西利或阿贝西利。部分经选择的患者可以单药内分泌治疗，内分泌治疗+哌柏西利或化疗。 0 V0 ^& ]8 Q% E9 K* n3 C
当出现不确定进展时可以液体活检检测ESR1突变，如果是阳性可考虑切换到氟维司群+CDK4/6抑制剂。
( U n7 ~3 A( g9 r; y0 G! J9 @如果确定疾病进展，也需要再次活检确定耐药机制，根据耐药突变选择相应治疗：PIK3CA突变的选择氟维司群+阿培利司或Capivasertib；ESR1突变的选择艾拉司群；胚系BRCA1/2突变，胚系PALB2突变，体系BRCA突变的，可选择奥拉帕利或Talazoparib；无耐药突变的可选择氟维司群+/-依维莫斯或氟维司群+另一种CDK4/6抑制剂；快速进展的患者选择化疗或ADC药物。
; |5 I9 j ^/ {6 D: Q# u图十四 新确诊晚期HR+HER2-乳腺癌治疗路径 8 Y) @; ~0 w9 w$ e$ V$ Y5 W
" M- u% G/ [0 q; l, ]5 I6 k参考文献 [1] Gabe S. Sonke, Annemiek Van Ommen - Nijhof, et al. Primary outcome analysis of the phase 3 SONIA trial (BOOG 2017-03) on selecting the optimal position of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors for patients with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC). Journal of Clinical Oncology 41, no. 17_suppl (June 10, 2023) LBA1000-LBA1000. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA1000 [2] Antonio Llombart-Cussac, Catherine Harper-Wynne, Antonia Perello,et al. Second-line endocrine therapy (ET) with or without palbociclib (P) maintenance in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR[+])/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2[-]) advanced breast cancer (ABC): PALMIRA trial. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1001) DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1001 [3] Luc Cabel, Suzette Delaloge, Anne-Claire Hardy-Bessard，et al. Dynamics and type of ESR1 mutations under aromatase inhibitor or fulvestrant combined with palbociclib after randomization in the PADA-1 trial. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1002). DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1002
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