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[基础知识] 肺腺,EGFR四项只21外显子L858R突变,正特无效,后来确定cMET过表达,特联280有效

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472188 302 tdp3488286 发表于 2014-7-1 12:57:56 |
wyy5918  初中一年级 发表于 2014-8-30 23:39:49 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 天津
复杂的治疗过程,第一次看到化疗这么多次无效的,找到对路的治疗方案就要继续加油了,会走的很远
tdp3488286  大学二年级 发表于 2014-8-31 22:27:59 | 显示全部楼层 来自: 中国
wyy5918 发表于 2014-8-30 23:39
复杂的治疗过程,第一次看到化疗这么多次无效的,找到对路的治疗方案就要继续加油了,会走的很远

多谢!各种原因,最终走错了步伐,做成了过早的伤害和进展。化疗无什么效,我怀疑是————(ASCO2014:MET抑制剂临床研发进展)多项临床试验发现,MET异常过表达与临床不良预后(如肿瘤快速扩散和生存期缩短)相关。研究人员认为MET和HGF过表达可导致肿瘤细胞对化疗和放疗的耐受,并与远端转移和较短的无转移生存期有关。————运气了,如果现在也没什么方法干预这种情况。——难道你是飘……?{:soso_e100:}
肺腺,EGFR四项只21外显子L858R突变,正特无效,后来确定cMET过表达,特联280有效

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wyy5918  初中一年级 发表于 2014-9-4 09:22:03 | 显示全部楼层 来自: 天津宝坻区
特+184已经两个多月了,要注意184的副作用,考虑换280吧。我是飘~

点评

我家发病就脑转,已两次伽玛刀并全脑放,希望184入脑,所以尽量用入脑能力强的。多谢提醒,密切留意。  发表于 2014-9-4 20:34
爸爸最棒  大学三年级 发表于 2014-9-19 16:28:16 | 显示全部楼层 来自: 广东佛山
本帖最后由 爸爸最棒 于 2014-9-19 16:31 编辑

祝福特联184第3个月复查效果显著,21突变, cmet阳性,+++100%最高表达扩增,靶向药的路还很宽,一定要有信心!{:soso_e185:} 轻松,其实不轻松!那就做青松吧!

点评

多谢,大家 加油!  发表于 2014-9-20 20:30
爸爸2013年开始生病,肺腺癌IV期,EGFR基因检测21突变,一线特罗凯治疗5个月耐药,2992单药2个月弱效,2992联合280累计11个月,9291联合280累计9个多月,目前特罗凯联合184中.........
tdp3488286  大学二年级 发表于 2014-10-6 17:20:54 | 显示全部楼层 来自: 中国
本帖最后由 tdp3488286 于 2014-10-22 08:30 编辑

    9.20,常规监测查血,心肌酶中乳酸脱氢酶、肌酸激酶、a-羟丁酸脱氢酶三项连续飙升;过程一直吃能气朗、gnc辅酶Q10、万爽力也扭转不了;血小板上月曾回到正常,但今月升至388,过程吃拜阿司匹林也这结果;最让人担心的是cea上升了, 由122.96变130.43,联系到近期干咳增多,有点担心。立马联系主治,想回院详细片子检查,但出乎意外,主治说,如果不治疗,(上次转院重新活检基因检测后,没有放化疗)让门诊检查,但我家门诊检查不能报销,有点沮丧。思前想后,只能电话原来医院主治,排期,后来主治回电,让先约mri时间再住院。

    9.26,住院,同日增强mri、颈胸腹一体增强ct…9.27休息,早上主治查房,问近来有无中药治疗之类,我说没有,不信中药治癌,他就匆忙走了,我没主动汇报近三月的用药情况。

    9.28,碰上大查房,主任带着全部化疗组医生来了,由于超四月没回院,主治备课不足,汇报有点错误:egfr野生、上次紫杉醇酯质体+替吉奥化疗后,没什么治疗、但现在片子显示好转。我纠正,egfr只21突变,但一线特2月完全没效果,现重上了特。上级副主任大声问,既然无效,为何重上?主任说,哪,可能化疗洗落了耐药基因了,其他医生窃窃私语,还有说,化疗是一把双面刀。副主任小心翼翼地问,那还要化疗吗?主任回,既然有效,不再化疗,继续吃。

    9.29日出院,向主治要了各种报告复印,有喜有忧,喜的:片子数据对我家来说比较漂亮,报好转或与前相仿,有数据的主灶、肝灶、脑左额灶比前小五成多。我家不知是否cmet扩增之故,对化疗都不敏感,效果不好,最近的四次化疗(两方案)都无效。忧的:心肌酶、d二聚体继续飙升,cea也升到178多。联系病人自诉锁骨上淋巴象大了点,和干咳,严重怀疑是耐药的上升期,担心片子的滞后性。另外,由于心肌酶不断飙升,只能作大,对主治说病人近来常感心慌,(其实病人没这感觉)要求心血管内科会诊,带检查结果找到心血管内科医生,他说也没什么药,继续观察,如果各项指标超三倍了再检查治疗。建议吃倍他乐克,可能她听说病人有心慌,当心率不齐而作出此决定?Ct报告说左下肺阻塞性肺炎较前加重,(应该是因为主灶阻断了下支气管引起)并出现胸水(没说多少),这应当是近来多干咳的主因了,奇怪的是住院期间主治没用药,出院了,才交代回家用点药,奇怪。

    脑灶缩小和稳定,也不一定证明药入脑,因3.13全脑放结束,这是全脑放后的第二次mri,也可能是全脑放后的滞后结果。不理它了,反正稳定压倒一切!

    自己思考:我家还是可能是cmet扩增为主,因为一线用正特时根本无效。听了几次吴一龙院长关于cmet的最新研究报告,确定用药还是要联用cmet和egfr方面药。Inc280?克?哪个对cmet的ic50数据小?请路过的朋友指教,衷心感谢!

    不再做标题党哗众取宠了,改了标题——肺腺,egfr四项只21突变,一线正特无效,后来确定cmet过表达,特联184可能失效中…
肺腺,EGFR四项只21外显子L858R突变,正特无效,后来确定cMET过表达,特联280有效
tdp3488286  大学二年级 发表于 2014-10-6 20:16:53 | 显示全部楼层 来自: 中国
    2. cMet扩增
    2.1 发生机理
     MET基因位于染色体7q31,编码分子为190KD的跨膜糖蛋白,属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员,其蛋白产物为肝细胞生长因子受体(HGF),与细胞的增殖能力有关。研究显示MET基因扩增能激活ErbB3/PI3K/AKT信号途径,引发对EGFR激酶抑制剂的耐药性2007年Engelman 等在其建立的吉非替尼耐药的细胞系中检测到MET基因的扩增,并通过对MET信号通路的阻断恢复对吉非替尼的敏感性。在其检测的18例对吉非替尼或厄洛替尼耐药的NSCLC标本中,有4例(22%)检测到了MET基因的扩增;有8例患者在服用靶向药 物治疗前后均检测了MET扩增情况,其中2例疗前无MET基因扩增的患者在接受靶向治疗后出现扩增;有1例对TKI继发耐药患者同时检测到MET基因扩增及T790M突变,另1例患者在不同转移灶中分别检测到T790M突变及MET基因扩增。另有报道,20%NSCLC TKI耐药与c-MET基因扩增有关,其发生与T790M的存在无相关性,通过抑制MET基因的扩增,可以使肺癌靶向治疗的有效率从71%提高到93%。
    吴一龙等获得55例术后非小细胞肺癌(NSCLC)的肿瘤组织(基线组)以及23例对TKIs耐药的肿瘤组织(耐药组)后,通过激光显微切割筛选癌细胞后提取基因组DNA,实时荧光定量PCR TaqMan探针法检测所有标本的c-MET基因的拷贝数。结果:1.基线组和耐药组的临床病理特征均与c-MET基因的扩增无关。2.基线组中c-MET基因扩增阳性率为5.5% (3/55);耐药组的c-MET基因扩增阳性率为21.7% (5/23)。
肺腺,EGFR四项只21外显子L858R突变,正特无效,后来确定cMET过表达,特联280有效
tdp3488286  大学二年级 发表于 2014-10-6 20:22:55 | 显示全部楼层 来自: 中国
本帖最后由 tdp3488286 于 2014-10-6 20:31 编辑

根据吴一龙教授2014年9月的报告,我家应属b情况。研究还不足呵。
未命名.PNG
肺腺,EGFR四项只21外显子L858R突变,正特无效,后来确定cMET过表达,特联280有效
tdp3488286  大学二年级 发表于 2014-10-6 20:44:54 | 显示全部楼层 来自: 中国
本帖最后由 tdp3488286 于 2014-10-6 21:24 编辑

    bluest-----值得关注的是文章提到存在MET扩增时,使用单药易瑞沙,和单药MET抑制剂PHA665752的效果都不好,而联合使用易瑞沙和MET抑制剂在小剂量时既有显著效果。联合抑制EGFR和MET才能解决MET扩增导致的EGFR耐药。

    我认为骨转可以提示MET扩增,但并不是没有骨转就没有MET扩增。之所以一直说MET不是因为骨转,而是因为MET是EGFR耐药的可能性之一,毕竟现在大家没有太好的办法解决EGFR耐药问题,我觉得还是值得一试的。

    稳妥起见,可以联合半量XL184,同时易特或2992也适当减量。就像文章里说的那样,联合用药在较低血药浓度时就发挥了功效,增加血药浓度不能增加功效,提示没有必要吃足量。

    我妈已经服用2/3量特罗凯+1/2量XL184两周,目前感觉非常好,副作用也很小。我第一次发现不足量服药也有这么好的效果,如果这条路走的通,可能说明MET和EGFR抑制剂联合有协同作用。

    最近研究XL184的时候似乎找到了答案。XL184的官网上有这样一段信息:

    一些现有的VEGF抑制剂,不仅没有抑制MET,而且刺激了它的活跃性。当VEGF被抑制时,会发生以下事件:
1.        肿瘤周围供氧不足
2.        缺氧癌细胞会上调MET表达
3.        癌细胞变异为更具侵略性的形态
4.        癌细胞抗凋亡

    临床显示,胰腺癌,乳腺癌,恶性胶质瘤等通过抑制VEGF可以减少血供,但是肿瘤随后便生成了新的血供并增加了侵略性。肿瘤的这种变化被认为是“逃避抑制”。当单独抑制VEGF通路时,抗肿瘤的效果会立即体现,在经过一段抑制时间后,通过MET通路实现的“逃避抑制”将会使肿瘤进展。

    对于那些没有MET突变的个体,单独抑制VEGF可能会在一段时期有效,“逃避抑制”机制的形成可能需要很长时间。而胆管癌可能天生就是MET突变(有文章提到胆道系统肿瘤有多于50%的个体有MET突变,肝内胆管癌的MET突变率为80%),天生就存在“逃避抑制”通路,所以VEGF抑制剂有效期很短,具体到我们就只有短短20天,换句话说20天后癌细胞就启动了本来就存在的逃避通路。我们使用VEGF抑制剂从有效无效发展再有效再无效的过程很符合MET“逃避抑制”的机制。

    很不幸,胆管癌有可能天生就具有这种“耐药”机制。对胆管癌靶点研究越多就会发现越多的问题,好在这些问题逐步清晰,也许MET就是突破点。癌症实在太凶险,MET本是一个对人体有益的自愈基因,在人体成长之初和受伤需要修复时才会起作用。但这样一个善良的基因确被癌绑架,用于癌细胞的野蛮生长。

    XL184的上述药理提示了一个很严肃的问题,无论哪种癌症,尤其是以VEGF为主要靶点的癌症,无休止的抑制VEGF可能早晚会出现“逃避抑制”的问题。不知道在VEGF抑制剂之间换药是否可以解决这个问题。由于逃避通路的形成需要时间,也许间隔抑制VEGF,定期给它放个假,会使这个时间无限拉长。另外如果不搞清病理,只根据表象用药,短期有可能获益,但长期有可能血本无归。像我们第二次上阿西又有效,实际背后却增加了癌细胞的“侵略性”,如果这样持续下去,“再有效”的效果必然越来越差,直到无效。

    肺癌的EGFR耐药也有一部分人是由于MET“逃避通路”被打通,MET是EGFR耐药的原因之一,XL184或其他MET抑制剂对这部分人可能也有效。
耐药有很多种原因,MET“逃避通路”只是其中之一。假设耐药是因为MET的话,再有效可能就是由于中间间隔了一段时间。根据我们的经验看,即使再吃有效,有效期也不会长。在已经形成“逃避通路”的情况下,再去持续抑制VEGF会使肿瘤的侵略性越来越强。XL184的官网上有一段视频,演示了这个过程,大家可以去看看:

http://www.exelixis.com/cabozantinib

    在没有形成“逃避通路”的情况下,如果找到一种方法能够间断的抑制VEGF(VEGF抑制剂之间的换药并没有间断),可能会避免新通路的形成,使有效期延长。

    最近也在想LOLY爸的情况,他们的效果一直都没有其他人能够复制,我猜想是否LOLY爸的突变基因非常的少,少到被多吉美的靶点完全覆盖,无一遗漏,这样使肿瘤彻底的被抑制。有文章说突变基因的多少与肿瘤的分化程度相关,分化越高,突变越少。


找到一篇和MET耐药有关的非常有价值的文章,我把主要部分翻译了,见下:

在这个研究中,作者希望能够确定一些导致Met耐药的潜在途径。研究中发现在抑制MET的同时,Kras在逐步扩增,这提高了野生kras的表达和活跃性,并激活了MAPK通路。

“我们在不同的肿瘤细胞上都发现了野生MET和KRAS的扩增,导致了不同抑制剂的耐药。并且,我们意外的发现耐药是可逆的,在停止用药后,引导耐药的机制即消失。”

这是一个很重要的发现,它有助于减少MET耐药的风险。

“我们的研究结果表明对于不同的肿瘤细胞株,MET和KRAS的扩增逐渐使MET抑制剂耐药。”

“由于没有特别针对RAS的抑制剂,我们测试了一些可以降低RAS表达的药,比如U0126,PD325901和Sorafenib (索拉非尼)。我们发现那些由于KRAS扩增导致MET抑制剂耐药的细胞对这些药都非常敏感。”
原文:http://pharmastrategyblog.com/20 ... et-inhibitors.html/

这篇文章的三个主要观点:
1. MET和KRAS的扩增导致MET抑制剂耐药
2. 这种由MET和KRAS扩增介导的耐药是可逆的,停药一段时间后扩增消失
3. 索拉非尼可以抑制RAS的扩增

MET可以解决一部分EGFR和VEGF的耐药问题,现在未来MET的耐药问题似乎也有解决办法了。KRAS会在MET被抑制时慢慢的扩增,到一定程度就会激活MAPK通路,导致MET抑制剂失效。

文章有个意外的惊喜,就是发现MET和KRAS扩增介导的耐药是可逆的。不仅是MET抑制剂耐药可逆,包括肝癌肺癌的EGFR和VEGF抑制剂耐药也是可逆的。前提是耐药是由于MET和KRAS扩增导致的。解决耐药的办法就是停止抑制这些靶点一段时间,那些通过逃避通路传导的信号就会回到以前的老路上来。
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tdp3488286  大学二年级 发表于 2014-10-7 00:04:42 | 显示全部楼层 来自: 中国
几种cmet用药的ic50比较
QQ图片20141006233051.jpg

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表格中184的IC50值最低,是否能说明其met抑制最强?  发表于 2015-2-21 09:53

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tdp3488286  大学二年级 发表于 2014-10-12 21:36:33 | 显示全部楼层 来自: 中国
本帖最后由 tdp3488286 于 2014-10-12 21:55 编辑

既然cmet扩增,pi3k也要注意的了。

发表于 2014-5-1 12:57:00 |憨叔:
从一家大型的三甲医院肺科副主任医师口中得知,他们用克里唑替尼打击cMET非常给力。

costa_na
总结一下:
在NSCLC患者中,MET的异常表现分为以下几类:
过表达 IHC 2+和3+分别占40%和10%
基因获得(gene gain)占10%
扩增占3-4%
突变占3%

1. MET作为驱动肿瘤生长的相关靶点,在约3%的NSCLC患者中存在扩增
2. 需要前瞻性研究来确定扩增的cut-off
3. MET的扩增在吸烟人群中被检测到,其与病理类型无关
4. 免疫组化(IHC)和基因拷贝数并不能最佳预测患者对抗MET药物的敏感性
5. 新的抗MET的药物的研发只能在筛选后的人群中进行总结一下:


点评

既然cmet扩增,pi3k也要注意了。能不能这样理解,cmet扩增可以激活pi3k通路,那耐药后是否可试试抑制pi3k的120,当然前提是耐药后激活的是此通路。谢谢  发表于 2015-2-21 09:59
肺腺,EGFR四项只21外显子L858R突变,正特无效,后来确定cMET过表达,特联280有效

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