AZD6244+BEZ235组合针对吉非替尼耐药非小细胞肺癌移植瘤模型

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摘要
目的：
虽然表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼已表明对EGFR突变的肺癌患者显着的效果，患者产生抗药性通过各种机制，包括看门的EGFR-T790M突变，MET扩增和KRAS基因突变，此后复发。AZD6244是强效，选择性，以及口服有效的MEK1 / 2抑制剂。在本研究中，我们评估的治疗效果AZD6244单独或与BEZ235，磷脂酰肌醇3 -激酶（PI3K）和雷帕霉素（mTOR的）的哺乳动物靶的口服有效的强效抑制剂，吉非替尼耐药的非小细胞肺癌（NSCLC ）模型。

实验设计：
NCI-H1975与EGFR-T790M突变，NCI-H1993与MET扩增和NCI-H460与KRAS / PIK3CA突变人类非小细胞肺癌细胞皮下分别注射到无胸腺的裸鼠中。小鼠被随机分配到治疗与AZD6244，BEZ235，AZD6244加BEZ235，或控制，连续3周，然后全部处死小鼠和肿瘤组织进行Western印迹分析和免疫组织化学染色。

结果：
AZD6244抑制NCI-H1993的肿瘤的生长，但稍微抑制NCI-1975 NCI-H460的肿瘤生长。结合AZD6244与BEZ235显着增强其抗肿瘤作用，且无任何标记的不良事件。免疫印迹分析和免疫组织化学染色表明，AZD6244单独降低ERK1 / 2的磷酸化，血管生成，与肿瘤细胞的增殖。此外，MEK1 / 2的抑制导致了在NCI-H1993肿瘤模型中减少的AKT磷酸化。BEZ235也抑制AKT磷酸化，以及在所有三个肿瘤模型中其下游分子。当试剂合并，这可能是由于基质金属-9在肿瘤组织蛋白酶（MMP-9）的表达降低的抗血管生成的作用进行了实质性的提高。

结论：
在这项研究中，我们评估了治疗不同的吉非替尼耐药非小细胞肺癌异种移植模型中针对MEK和PI3K / mTOR信号。结合AZD6244与BEZ235增强其抗肿瘤抗血管生成和影响。我们的结论是，选择性MEK抑制剂和PI3K / mTOR抑制剂的组合能有效地抑制由于EGFR T790M突变，MET扩增和KRAS / PIK3CA突变吉非替尼的抗肿瘤生长。这种新的治疗策略可能是这些患者的治疗的实用方法。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24939055

结论，体外模型证明该组合能够治疗 EGFR T790M突变，MET扩增和KRAS / PIK3CA突变导致的吉非替尼耐药