探论个人理解：癌症治疗新思路讨论与展望(V160106，终版)

关于免疫天花板：
　　1.如果化疗时，T细胞被激活而想迅速增殖的话，是否也会刚好受到化疗药物的强烈杀伤？例如铂类药物就可以在细胞中毒后等其要分裂时再引起凋亡。T细胞如果事先已经中毒，随后收到信号开始增殖，是否会凋亡而导致免疫力度大大受损？老师有这方面的实验数据吗？
　　2.关于免疫天花板问题，听到一个药厂的研究人员说，T细胞大约可以分裂16代，即已经活化的免疫可被放大最大6万倍。在血液的骚动一书中，提到外毒素可将内毒素激起的免疫反应放大5万倍。免疫天花板的主因，是到达6万上限是主因，还是因为治疗的误杀导致的原始活化细胞不足？
　　3.老师提到不能再次活化新一批T细胞是免疫天花板的可能原因之一，那么能否通过在特定的时机，即抗原峰值，补充dc和危险信号因子来促进活化？捷克的apdc疫苗（已在国内联合化疗临床）可否用来做这个工作？

　　探锁的心回答：
　　1、免疫激活的T细胞一定对化疗药敏感，越活跃越敏感。这其实不就是化疗药治疗关节炎等自身免疫疾病的道理吗？所以在化疗马上再化疗对激活的抗肿瘤免疫有害是可以推测出来的。具体的试验数据，我们做过一个试验（我记得讲过）：用化疗药加危险信号因子激活抗肿瘤免疫，然后对其中一些实验组实施化疗打击。作为对照，我们采取了直接清除（delete)T细胞的抗CD4和CD8联合使用。结果倒是让我吃惊：尽管外周血象已经很符合化疗后的白细胞低下，化疗的打击甚至T细胞清除手段都不能完全阻断被激活和修饰的抗肿瘤免疫清除肿瘤的进程。影响还是能看见，但我是指望影响大到能够完全阻止抗肿瘤免疫应答的继续。但实际上我只能看到影响了大约30%的个例。甚至T细胞清除抗体的联合使用，也只能影响大约60%的个例。这个是很吓人的：危险信号修饰过的抗肿瘤免疫居然这么抗打击？当然，你现在问的是化疗后的免疫应答。根据我观察的抗自身免疫疾病的用药实践，我估计还是会有一定（但未必致命）影响的。所以原则上我反对天天口服化疗药，每周连续化疗药这一类的方案。
　　2、我认为天花板是两个主要原因：1）T细胞寿命与放大极限； 2）负调控的存在。而非其他打击。当然加上其他打击就更麻烦。
　　3、用术后DC做的试验基本上看到的都是预存免疫放大，而非重新活化一批新的naive细胞。我在想这个是不是进化导致的最佳资源配制原则：既然还有，为什么重启？没有了再重启。但是在癌症来说，没有了进展极快，恶液质马上发生，再重启根本来不及啊。不过癌症是进化的个别现象，不可能因为这个问题而去改变整个最优资源分配原则。

关于化疗副作用：
　　1.化疗在正常人身上的毒性，白细胞低、掉头发等。
　　2.肿瘤杀伤引起的先天免疫反应，浑身无力，萎靡，恶心，呕吐，发低烧。

　　探锁的心：化疗后的难受作用有两类，往往混在一起了。一类是真正的所谓“副作用”，就是说会出现在正常人身上的来自化疗药的直接毒性作用。最简单的就是白细胞抑制（血象低）。其他的比如说掉头发。术后没有肿瘤负担的情况下化疗基本上就是这一类副作用。但另一类貌似“副作用”的难受不是来自化疗药的直接毒性，而是来自其对肿瘤的杀伤。杀死的肿瘤会促成先天免疫的应急反应（炎症），而如果这个应急反应得不到过继免疫的调控则会演变成系统炎症（恶液质就是其表现之一）。表现在临床上，应该可以看到化疗不但不抑制白细胞，反而会推高白细胞的数量造成典型的炎症血象。在持续化疗的情况下，这个高涨的炎症在接下来的化疗中一般会被打压（对白细胞的直接杀伤）。但是如果大家注意看一下初次化疗的血象，会看到这个暂时的炎症上升。这个就像是感冒，会让病人感到浑身无力，萎靡，恶心，呕吐，发低烧。在有过继免疫参与和激活的情况下，这个炎症很快得到下调，一般不会对病人造成严重的伤害。另一个不会造成炎症血象的原因是化疗不对路子，对肿瘤没有明显大规模杀伤。但是在没有了抗肿瘤过继免疫支持的情况下，化疗越能杀死肿瘤，对病人造成的伤害就越大（所以才有了癌症很多是治死的一说）。

关于连续化疗带来的免疫抑制：
化疗后两周内病情恶化，可能提示缺乏特异性抗肿瘤免疫。因化疗也造成免疫抑制，可能无法通过连续化疗压制系统炎症来争取启动特异性抗肿瘤免疫，进而逆转恶液质。

　　探锁的心：化疗后白细胞暂时上升几乎是普遍现象，但因为发生在一周以内，医院不做血常规跟踪的话是看不到的。白细胞升高是因为化疗杀死很多肿瘤（或者非肿瘤）细胞后形成的应急反应。所以简单地以白细胞在化疗后是否升高判断不了过继免疫是否存在。但是如果接下来的两周病人持续出现病情恶化（恶液质），状态不能恢复，则往往是过继免疫不再有效的证据。如果抗肿瘤的过继免疫有效，它会下调炎症的程度和持续的。这个判断标准不适用于连续化疗的情况，因为大量的化疗药早晚必然把炎症打压下去，把白细胞降到很低。当然，对抗肿瘤的过继免疫也是一样会抑制的。这就回答了你后面关于是否可以持续对恶液质病人实施化疗来争取启动抗肿瘤过继免疫的问题。

关于免疫上台阶

　　探锁的心：临床上的情况是：大多数病人在接受一般化疗（没有危险信号的配合），往往达不到治愈的程度，只能达到部分缓解，然后就是复发和更快的恶化以及不再对二次治疗应答。对这种情况（即已经形成了部分衰竭和耐受），能不能在以后的治疗中逆转？这个答案直接与临床应用关系紧密。所以我们设计了这样一个试验：首先对较大的肿瘤进行一次化疗（不会治愈），然后在复发肿瘤上进行如下两组对比：一组是传统的二次化疗（敢肯定效果不好）；另一组是化疗再加上危险信号。试验结果表明加上危险信号的确可以治愈大约一半的肿瘤。但有些肿瘤对这个加了危险信号的二次治疗也几乎没有任何应答（与传统的二次化疗一样）。于是我们就对这些二次治疗无应答的肿瘤进行了第三次治疗。到了这个时候，肿瘤负担由于两次治疗后的反弹已经远远超过了第一次治疗的大小。我们做过的最大负担可以在24－28毫米直径大小。在小鼠身上，这个大小相当于身体的20%了，可以用“巨大”来形容。可是奇迹在这时候发生了：大多数接受屡次（有过四次治疗的）治疗的肿瘤虽然越治越大，但最终能够被治愈。由于我们以前就知道化疗前的预存免疫强度是决定化疗后抗肿瘤免疫强度（因此疗效）的最重要因素，所以我们这个试验的解释就是随着每一次治疗，一个已经在第一次化疗后衰竭的预存免疫被之后的多次治疗再次抬起来并形成了上台阶式的记忆，给以后的治疗创造了条件。这样在化疗后免疫强度不够占上风的时候表面上没有应答，但实际上预存免疫被上高了数倍（或者数十倍），给下一次的治疗铺好了台阶，直到有一天这个预存免疫被激活后能够占上风，把巨大的肿瘤负担压下去并全歼。这个试验的结果有三个意义：1）结果再次表明所谓的直接耐药解释是不正确的，否则根本无法解释为什么在第三次甚至第四次化疗时能够达到一举全歼的效果。根据主流的理论，随着重复化疗的实施，肿瘤只能是更加耐药，更加不应答才对。2）我们有可能逆转一次化疗后造成的免疫疲软。3）肿瘤负担不是问题，只要免疫能起来多大都能解决。

关于化疗杀伤：
　　1.持续性应答提示免疫参与
　　2.必要时可考虑非细胞周期药物

　　胶质瘤家属2014家，胶质瘤三化换药强效：环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪。

　　探锁的心：化疗的确对活跃的肿瘤杀伤更好，可以使高达70%以上的肿瘤在第一次被杀死。但是活跃的肿瘤一般不伴随较强的共存免疫，所以化疗杀死的肿瘤即便是释放了抗原，也没有激活/提升抗肿瘤免疫。在应答上，初次化疗时有可能造成肿瘤标记物大幅变化（先升后降）。不过需要用对药，否则直接杀伤可能都达不到（这个在病人里很普遍）。那怎么才能用对药？目前没有定论，我的想法是靠临床摸索的经验，某个药应答相对好大概就是那个对了（是打哪指哪，不算本事啊）。但这时有统计学保障，没有个体保障的。30%有应答算是不错的姚了，不是还有大多数不受益吗？单凭体外检测也不是办法，大多数药都有细胞毒。这个规律从来没有准过（所以没有临床普遍推广）。现在来说免疫激活。有共存免疫的时候，肿瘤代谢不高，所以用经典的细胞周期依赖的化疗药直接杀伤不会强。但是免疫只需要看到一个抗原的快速扩大，不需要杀死70%的肿瘤，能杀死一些（根据肿瘤负担）就够了。免疫启动，对肿瘤的压制是逐步放大的和持久的，总效果一般超过没有免疫参与的直接杀伤应答。这也是为什么观察应答持久性是一个重要的免疫参与线索的原因。当然还有细胞周期以外的化疗药可以选择。

　　关于活血化瘀通络，有可能跟肿瘤免疫治疗很好的结合起来，特别是应对胸水腹水脑水肿等各种水。

　　@我好你好真的好 提供的方子（来自@胶质瘤家属2014 胶质瘤治疗征途帖）：
　　治疗“不通”是有办法的，这样办法其实很老土，没有任何新意思，我认为部分已经被人们使用了几千年。
　　通经活络的草本药很多，一定要让有资质的中医师结合实情开方。这些药并不是指向治癌的，都是属于“通”类的药
　　通经活络类部分草本药（中药）：
　　鸡血藤、川芎、牛膝、乳香、虎杖、丹参、天仙藤，穿山甲；
　　益母草、桃仁、红花、泽兰、当归、王不留行、五灵脂、凌霄花、月季花、丹参、牛膝；
　　水蛭、蟅虫、虻虫、穿山甲、三棱、莪术、大黄、刘寄奴；
　　姜黄、丹参、桃仁、红花、骨碎补、血竭、儿茶、刘寄奴、自然铜、乳香、没药、苏木、穿山甲；
　　延胡索、乳香、没药、三七、丹参、川芎、赤芍、当归、郁金、姜黄、苏木、怀牛膝、王不留行；
　　络石藤、鸡血藤、忍冬藤等；
　　如果病人体质许可，还可以用全蝎、蜈蚣、雷公藤（有毒）
　　还有一些比较安全的中成药，如大活络丸等
　　若有动脉硬化或心脑血管疾病，或肝、肾、等功能问题，内服中药要慎之又慎！
　　一个较为安全的通经活络的方法，在家能也能自己处理，就是药物泡脚：
　　用药：透骨草，元胡，归尾，姜黄，川椒，海桐皮威灵仙，川牛滕，乳香，没药，羌活，白芷苏木，五加皮，红花，青风藤。
　　方法：药水尽量热，并要保持，在能忍受温度内，浸泡双足20－30分钟，每日1~2次，每副药可用重复使用2~3次。
　　泡脚的原理是：脚能出汗，表明脚是有腺眼的，反过来脚的腺眼也能吸收东西（温度，水分，药物）。脚是“身体的终端”，从终端吸入，可行走全身。由于脚的吸入，已经通过脚的腺眼过滤杂质，又由于有高温度的配合，药物能快速循环代谢，又由于泡脚吸药时间长，短时间内吸收药量微小，身体可以一边吸入，一边代谢，因而药物的副作用几乎可以忽略。所以泡脚的作用有着吃药达不到的效果。

个人关于原发灶对转移灶的抑制作用的不成熟思考：
　　有一个说法是原发灶分泌的一些因子如肿瘤坏死因子，抑制了转移灶肿瘤的生长。但是这个说法被用肿瘤坏死因子做治疗的临床数据无情的打击了。或许有可能是下边的抑制路径。
　　1.细胞的迁移，是靠细胞因子等信号的浓度进行趋化的。例如T细胞会迁移到需要攻击的病灶，靠的就是病灶区域细胞因子浓度的不同。
　　2.原发灶位置，显然是更合适肿瘤细胞生长的位置。所以经由原发灶扩散出去的癌细胞，在循环过程中，还是会喜欢“转移”回原发灶的。原发灶对分散出去的癌细胞具有趋化作用。这样原发灶就通过对循环肿瘤细胞的吸引，一定程度的抑制了转移灶。
　　3.有的文献提到，原发灶会分泌外泌体（内含蛋白和RNA），这些外泌体先在环境适宜的目标转移位置聚集（非感染性炎症位置或目标靶器官），使环境更加适合肿瘤细胞，从而也对循环肿瘤细胞产生趋化作用。
　　4.最终早晚也会有肿瘤细胞选择“转移”到新家，因为老家虽然值得眷恋，大部分不舍得走，还是有喜欢新家的癌细胞。这个过程就像自然界的蜜蜂蚂蚁分家一样在一定程度时既是偶然发生，又是必然发生的。

　@和气的鬼 2015-12-12 23:33:09
　　中药的免疫增强剂是小柴胡汤
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　　感谢和气鬼先生分享良方。此药有中成药小柴胡颗粒。

　　以下内容来自百度文库：
　　小柴胡汤是由柴胡、人参、黄芩、半夏、大枣、甘草、生姜等七位中药组成的方剂。
　　至于小柴胡汤为什么能够治疗肿瘤，其实它不是一个直接抗癌细胞的一个方子，因为它可以调畅情志，它可以促进五脏六腑的新陈代谢，一个人五脏六腑新陈代谢正常，那么水液代谢正常，他就不会生痰，不会生湿，不会生瘀，所以这就没有癌症生长的温床。另外一个人心情愉快，整个人的精神放松，免疫机能也就是我们中医所说的它的正气就旺盛，《黄帝内经》所说正气存内，邪不可干，所以小柴胡汤正是因为它可以调畅整个人体的代谢，可以调畅人体精神情志，就使癌症生长温床就没有。
　　张仲景的小柴胡汤在临床上被医家们广泛运用于外感发热、胃寒、呕吐、肺水肿、肝胆等疾病的治疗，由于疗效独特，它不仅对传统医家的组方用药有很好的指导作用，许多现代医家也对这一方剂极为推崇。

　　http://wenku.baidu.com/link?url= ... iIQ__7IxPE7S_7HUJQm

关于疼痛是进展，还是免疫攻击：
　　个人理解，免疫攻击的疼痛，一般在一个月内会缓解，随后逐渐好转。
　　进展疼痛，特别是骨转进展的疼痛，则是逐渐加重，直到发展为病理性骨折。

关于 血常规、敏感肿标和特异性抗肿瘤免疫的猜想：
　　1.敏感肿标短期爆发升高，可能预示着抗原释放，这个时候容易刺激免疫识别和放大。
　　2.伴随肿标的升高，如果同步出现淋巴细胞数目的升高（超出个人日常值），提示很有可能是特异性抗肿瘤免疫工作。
　　3.免疫工作带来的结果，往往是肿标短期又有大幅下降，免疫够强的话可以让敏感肿标持续下降。
　　4.免疫瞬间放大攻击带来的肿标下降，可能是突然的，在短短1天内发生。所以不是很容易观察到。当放大过后，淋巴细胞的数目可能会回到正常值。
　　5.一般来说，在排除放化疗等治疗手段或感染的干扰时，计算血常规的NLR，如果小于3预示细胞免疫相对较强，如果大于5则是恶液质的判断因素之一。
　　6.肿瘤病人往往免疫失衡，逐渐向Th2飘逸，表现为NLR的数值相对较高，以及T亚群检测的辅助/抑制数值太低。通过调理使常态时的NLR降低、T亚群辅助/抑制数值升高，将有利于抗肿瘤，有利于长期带瘤生存，甚至自愈。

　　NLR：中性粒数目/淋巴细胞数目
　　敏感肿标：指与病情发展变化，影像数据变化基本一致的肿标。

　　有的病人肿标不敏感，无法从肿标判断病情。但是即便肿标不敏感，NLR和T亚群的数据，可能也有重要的参考意义。

　　由于血常规检测方便（可以指头针刺采血），费用低廉，我认为血常规的深度挖掘利用，对监控病人病情发展具有重要的指导意义。

　　以上不成熟想法，欢迎讨论指正。欢迎大家就任何癌症理论问题和数据分析进行深入探讨，本人关于肿瘤免疫治疗的一切思考或发现，均会无任何保留的完全公开。我也号召每一个病人和家属都这样做，在创作共用的开源精神下，集合群体智慧，加速探锁理论的发展和传承，更快的攻克癌症这个世界难题。攻克癌症日子或许还非常遥远，但哪怕提前一天，每一个苦难中拼搏的病人和家庭都可能从中受益。